Mutacje genetyczne predysponują osoby do ciężkiego przebiegu COVID-19

Mutacje genetyczne predysponują osoby do ciężkiego przebiegu COVID-19

Dodano: 
Szpital, zdj. ilustracyjne
Szpital, zdj. ilustracyjne / Źródło: Shutterstock / VILevi
Aktualne obserwacje sugerują, że koronawirus SARS-CoV-2 wywołuje ciężkie objawy głównie u starszych pacjentów z chorobą przewlekłą. Jednak kiedy para wcześniej zdrowych młodych braci z dwóch rodzin wymagała wentylacji mechanicznej na oddziale intensywnej terapii w krótkich odstępach czasu, lekarze i badacze z Radboud University Medical Center byli skłonni uznać, że czynniki genetyczne odegrały kluczową rolę w osłabieniu ich układu odpornościowego.

W ich badaniach zidentyfikowano gen TLR7 jako kluczowego gracza w odpowiedzi immunologicznej przeciwko SARS-CoV-2. To odkrycie o potencjalnie poważnych konsekwencjach dla zrozumienia i prawdopodobnie leczenia .

Podczas fali pacjentów z COVID-19, która zalała holenderskie szpitale w pierwszej połowie 2020 roku, dwóch młodych braci poważnie zachorowało na wirusa SARS-CoV-2 i musieli poddać się wentylacji mechanicznej na OIOM-ie. Jeden z nich zmarł w wyniku infekcji, drugi wyzdrowiał. Ciężki przebieg choroby u zdrowych młodych braci był stosunkowo rzadkim zjawiskiem, zwłaszcza że wirus dotyka głównie osoby starsze. Ta obserwacja wzbudziła zaciekawienie lekarza z oddziału genetyki klinicznej MUMC. Skontaktował się ze swoimi kolegami w Nijmegen, którzy następnie zbadali, dlaczego ci dwaj młodzi bracia zostali tak poważnie dotknięci.

Czynniki genetyczne

„W takim przypadku od razu się zastanawiasz, czy czynniki genetyczne mogą odegrać jakąś rolę” – mówi genetyk Alexander Hoischen. „Zachorowanie na infekcję jest zawsze zależnością między – w tym przypadku – wirusem a ludzkim układem odpornościowym. To może być zwykły zbieg okoliczności, że dwóch braci z tej samej rodziny zachoruje tak ciężko. Ale jest też możliwe, że wrodzony błąd układu odpornościowego odegrał ważną rolę. Zbadaliśmy tę możliwość wraz z naszym multidyscyplinarnym zespołem w Radboudumc”.

Wszystkie geny (łącznie nazywane egzomami) obu braci zostały zsekwencjonowane, po czym badacze przejrzeli dane w poszukiwaniu możliwej wspólnej przyczyny. Cas van der Made, doktorant i rezydent oddziału chorób wewnętrznych: „Przyjrzeliśmy się głównie genom, które odgrywają rolę w układzie odpornościowym. Wiemy, że kilka z tych genów jest zlokalizowanych na chromosomie X. Kobiety mają dwa chromosomy X, podczas gdy mężczyźni posiadają chromosom Y oprócz X. Dlatego mężczyźni mają tylko jedną kopię genów chromosomów X. W przypadku, gdy mężczyźni mają defekt w takim genie, nie ma drugiego genu, który mógłby przejąć tę rolę, jak u kobiet”.

Identyfikacja genów

Te poszukiwania szybko ujawniły mutacje w genie kodującym receptor Toll-like 7, w skrócie TLR7. Istnieje wiele genów TLR, które należą do rodziny receptorów odgrywających ważną rolę w rozpoznawaniu patogenów (takich jak bakterie i wirusy) oraz w aktywacji układu odpornościowego. Hoischen: „W kodzie genetycznym genu TLR7 brakowało kilku liter. W rezultacie kod nie może być poprawnie odczytany i prawie żadne białko TLR7 nie jest produkowane. Funkcja TLR7 do tej pory nigdy nie była związana z wrodzonym błędem odporności. Ale nieoczekiwanie mamy teraz wskazówkę, że TLR7 jest niezbędny do ochrony przed tym . Wygląda więc na to, że wirus może replikować się w sposób niezakłócony, ponieważ układ odpornościowy nie otrzymuje wiadomości, że wirus zaatakował. Ponieważ TLR7, który musi zidentyfikować intruza, a następnie aktywować obronę, jest prawie nieobecny. To może być przyczyna ciężkości choroby u tych braci”.

Dodatkowe potwierdzenie

Następnie, dość nieoczekiwanie, lekarze i badacze w Radboudumc spotykają kolejną parę braci, którzy poważnie zachorowali na COVID-19. Ponownie, oboje mają mniej niż 35 lat. Obaj byli również na OIOM-ie w celu wentylacji mechanicznej. „Wtedy kwestia roli genetyki stała się jeszcze bardziej oczywista” mówi Hoischen. „Zbadaliśmy również kod genetyczny tych dwóch braci, ponownie za pomocą metody „szybkiego klinicznego egzomu”. Tym razem nie zaobserwowaliśmy żadnej delecji, żadnej utraty liter, lecz pojedynczy błąd w pisowni jednej litery DNA genu TRL7. Wpływ na gen jest jednak taki sam, ponieważ ci bracia również nie wytwarzają wystarczającej ilości funkcjonalnego białka TLR7. Nagle mieliśmy czterech młodych ludzi z defektem tego samego genu, z których wszyscy poważnie zachorowali na ”.

Istotna rola w obronie

Van der Made i współpracownicy zbadali konsekwencje nieprawidłowego funkcjonowania receptora TLR7. „Po aktywacji TLR7 wyzwala produkcję tak zwanych interferonów, sygnalizujących białka, które są niezbędne w obronie przed infekcjami wirusowymi” – mówi van der Made. „Ta odpowiedź immunologiczna jest być może tym ważniejsza w walce z wirusem SARS-CoV-2, ponieważ wiemy z literatury, że wirus zna sztuczki, aby zmniejszyć produkcję interferonów przez komórki odpornościowe. Kiedy naśladujemy zakażenie wirusem koronawirusa, widzimy, że komórki odpornościowe pacjentów bez prawidłowo funkcjonującego TLR7 prawie nie reagują i że wytwarzane są minimalne ilości interferonów”.

Czytaj też:
Koronawirus. W których krajach Europy noszenie maseczek jest obowiązkowe?

Opracowała i tłumaczyła:
Źródło: EurekAlert
 0

Czytaj także