Terapie celowane przyszłością leczenia zespołów mielodysplastycznych

Czym są zespoły mielodysplastyczne (MDS)?

To przewlekłe choroby nowotworowe szpiku. Powstają, gdy komórka macierzysta szpiku, poddana działaniu pewnych czynników, ulega zmianom genetycznym. Taka zmutowana komórka macierzysta – już nowotworowa – jeszcze zachowuje pewną zdolność do różnicowania się, ale komórki, które powstają w jego wyniku, nie są już prawidłowymi komórkami. Takie zmienione morfologicznie komórki określa się jako dysplastyczne, stąd drugi człon nazwy zespołu.

Jakie są czynniki ryzyka powstania MDS? Co może powodować mutację?

To pestycydy, chemia, alkohol, wszelkie węglowodory aromatyczne, no i wiek. Zespoły mielodysplastyczne to choroba osób starszych, tylko 10 proc. pacjentów ma poniżej 50 lat. Średni wiek zachorowania wynosi 65 lat, zachorowalność na MDS podwaja się co dekadę, osiągając wskaźnik ponad 40 osób na 100 tys. po 80. roku życia.

Główną cytopenią, która występuje w MDS, jest niedokrwistość, może jej towarzyszyć małopłytkowość i/lub neutropenia. Dlatego starsi pacjenci z niedokrwistością o nieznanej przyczynie powinni być zawsze diagnozowani pod kątem zespołów mielodysplastycznych.

MDS dopiero w roku 2000 r. został wpisany na listę chorób onkologicznych.Ta choroba była kiedyś nazywana stanem przedbiałaczkowym. Dlaczego?

W komórkach macierzystych w zespole mielodysplastycznym mogą powstawać kolejne mutacje powodujące, że komórka całkowicie straci możliwość różnicowania oraz dojrzewania i dochodzi do rozwoju ostrej białaczki szpikowej. U trzech czwartych pacjentów z MDS ryzyko transformacji w ostrą białaczkę szpikową jest niższe, u pozostałych, u których już występują komórki białaczkowe – wyższe. Okres przeżycia u pacjentów z niskim ryzykiem rozwoju białaczki może sięgać kilku lat, natomiast pacjentów z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem – kilku miesięcy. Właśnie ze względu na czas przeżycia mamy różne cele leczenia.

Jakie to cele?

W przypadku pacjentów wyższego ryzyka staramy się zastosować leczenie, które zmieni naturalny przebieg choroby i wydłuży czas przeżycia. Celem jest uzyskanie całkowitej lub częściowej remisji, a w najgorszym wypadku stabilizacji choroby. W przypadku zespołów niższego ryzyka celem jest przede wszystkim poprawa hematologiczna, a dzięki temu poprawa jakości życia pacjentów.

Mamy ograniczone możliwości leczenia MDS, niektóre leki możemy stosować tylko w ściśle określonych podtypach zespołów mielodysplastycznych. Większość pacjentów może otrzymać czynniki wzrostu stymulujące erytropoezę, czyli analogi erytropoetyny, oraz transfuzje krwi wspomagane terapią chelatującą. Analogi erytropoetyny mogą wpływać na stężenie hemoglobiny, łagodzić objawy niedokrwistości oraz powodować zmniejszanie częstości i liczby przetaczanych koncentratów krwinek czerwonych.

Jak długo trwa odpowiedź na leczenie analogami erytropoetyny?

Niestety niedługo, mediana czasu jej trwania to około dwóch lat. Dalej możemy zaproponować pacjentom niższego ryzyka głównie transfuzje preparatów krwi.

Czy przetoczenia trzeba często powtarzać?

Przetoczenia dają krótkotrwałe efekty i powodują duże wahania hemoglobiny. Już w momencie diagnozy 50 proc. pacjentów z MDS jest uzależnionych od transfuzji, w przebiegu choroby będzie uzależnionych już 90 proc. pacjentów. Czym jest uzależnienie od przetoczeń? Najczęściej przyjmuje się, że to potrzeba toczenia co najmniej jednej jednostki w okresie 8 tygodni przez okres czterech miesięcy. Ta zależność od transfuzji jest niezależnym czynnikiem krótszego czasu przeżycia u pacjentów z MDS. Nawet bardzo niewielkie ilości toczonej krwi, dwie–trzy jednostki rocznie, powodują, że mamy statystycznie znamienny krótszy czas przeżycia. Również im większa liczba toczonych jednostek, tym czas przeżycia jest krótszy.

Transfuzje powodują powikłania?

Tak, to m.in. reakcje autoimmunologiczne, alergiczne, przenoszenie cząstek zakaźnych. Przeładowanie żelazem, które prowadzi do uszkodzenia narządów, występuje u wszystkich pacjentów leczonych transfuzjami. W związku z tym potrzebą chwili staje się rozwijanie, wprowadzanie i stosowanie terapii, które będą promowały dojrzewanie komórek w układzie czerwonokrwinkowym po to, żeby unikać transfuzji.

Jakie to leki?

Na wczesnym etapie powstawania krwinek czerwonych to wspomniane analogi erytropoetyny. Na późnym etapie tego procesu moglibyśmy stosować luspatercept, który promuje końcowe różnicowanie erytroblastów. Jest typowym lekiem celowanym, odblokowuje możliwości dojrzewania prekursorów krwinek czerwonych i w konsekwencji zwiększa ich ilość, która jest uwalniana do krwi obwodowej.

W badaniu rejestracyjnym MEDALIST, przeprowadzonym na grupie osób z MDS, u sześciu na dziesięciu pacjentów ten lek powodował uzyskanie odpowiedzi erytroidalnej, a czterech na dziesięciu uzyskiwało uniezależnienie od transfuzji krwi przez 30 tygodni – w porównaniu z 13 tygodniami u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Badanie pokazało, że lek jest bezpieczny, nie wywołuje ciężkich powikłań.

Jak informuje rzeczniczka Polskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych, dziesięciu chorych korzysta z tej terapii celowanej na zasadzie RDTL. Czy ta terapia powinna być refundowana dla polskich pacjentów?

Jeśli terapia luspaterceptem nie będzie refundowana, to po prostu nie będzie osiągalna dla polskich pacjentów.

Dlaczego tak ważne jest uniezależnienie od transfuzji?

Transfuzje to nieodłączny element leczenia zespołów mielodysplastycznych. Pacjenci wymagają transfuzji, żeby żyć: hemoglobina spada do takiego poziomu, że pojawiają się objawy kliniczne, które nie tylko pogarszają ich jakość życia, lecz także zagrażają życiu. Transfuzje ratują więc życie.

Dramat w zespołach mielodysplastycznych polega na tym, że niedokrwistość skraca czas przeżycia, ale przetaczanie krwi stosowane w niedokrwistości również skraca życie. Dlatego tak ważne jest rozwijanie technologii, wprowadzanie leków pozwalających na uniknięcie transfuzji. Leki nie zastępują krwi, natomiast dzięki ich zastosowaniu możemy transfuzji uniknąć. Mogą zmniejszyć częstotliwość transfuzji i ich liczbę albo pozwolić uniezależnić się zupełnie od transfuzji.

Dzięki terapii celowanej komórka w przypadku prekursorów krwinek czerwonych jakby odzyskuje możliwość dojrzewania i w rezultacie może się stać krwinką czerwoną, a nie krwinką dysplastyczną. Nie potrzebujemy więc transfuzji, bo mamy własne krwinki, które dzięki stosowaniu leku są produkowane w naszym organizmie. Prawidłowe krwinki żyją w organizmie ponad trzy miesiące. To ogromna różnica w stosunku do częstotliwości potrzebnych transfuzji. Terapie celowane są przyszłością leczenia MDS.

Czy krwi wystarcza? Jak wygląda zapotrzebowanie na nią w Polsce?

Polska jest samowystarczalna, jeśli chodzi o zapotrzebowanie na krew, ale ta równowaga jest chwiejna, bo liczba dawców krwi nie rośnie od kilku lat. Pandemia pokazała, że mogą się jednak pojawić braki w zasobach krwi. Tym bardziej że w sytuacji starzenia się społeczeństwa zapotrzebowanie na pochodne krwi będzie rosło w związku ze zwiększeniem się liczby zachorowań na choroby przewlekłe. Krew to nie jest niewyczerpane źródło.

Stosowanie terapii celowanej pozwala na zmniejszenie zapotrzebowania na krew do transfuzji. Oczywiście to nie jest lek dla wszystkich: ani dla wszystkich pacjentów ze schorzeniami mielodysplastycznymi, ani wszystkich pacjentów wymagających przetoczenia krwi. Lek jest zarejestrowany do leczenia pacjentów z określonym podtypem zespołu mielodysplastycznego – w Polsce to 120–150 osób. Nieduża grupa, ale jeżeli nawet 40 proc. tej grupy uniezależni się od toczenia krwi, to niezależnie od korzyści zdrowotnych 50 innych pacjentów będzie mogło otrzymać krew, której tamci nie będą potrzebowali. W raporcie Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów „Krew. Lek, wartość, zasób” piszemy zresztą, że dwie trzecie transfuzji w Polsce to transfuzje systematycznie stosowane w chorobach przewlekłych; to właśnie dzięki transfuzjom ci pacjenci żyją.

Rozmawiała Katarzyna Mroczkowska