Alkaptonuria – przyczyny, dziedziczenie i diagnostyka. Jak przebiega leczenie choroby czarnego moczu?

Alkaptonuria jest chorobą rzadką, w przebiegu której występują objawy związane z deficytem enzymu o nazwie 1,2-dioksygenaza homogentyzynianowa (HGO). Za kodowanie enzymu HGO odpowiada gen HGD, który zlokalizowany jest na chromosomie 3.

Pierwszy opis alkaptonurii pochodzi z 1902 roku, a nazwa choroby związana jest ze słowem „alkapton”, którym określa się metabolit przemian fenyloalaniny i tyrozyny. Alkaptony w dużej ilości znajdują się w organizmie osób chorych na alkaptonurię, powodując niebiesko-czarne zabarwienie tkanki łącznej pacjentów oraz ciemnienie moczu.

Niedobór enzymu HGO jest przyczyną zaburzeń metabolicznych. Ich skutkiem jest gromadzenie się barwnika ochronotycznego w chrząstkach stawowych, kościach i stawach, czego skutkiem są m.in. zmiany zwyrodnieniowe stawów, zwapnienie chrząstek stawowych, uszkodzenia ścięgien i zmiany skórne. Alkaptonuria wiąże się także z poważnymi zaburzeniami w funkcjonowaniu narządów wewnętrznych, prowadząc m.in. do uszkodzeń zastawek aortalnych.

Alkaptonuria jest rzadką chorobą genetyczną – ogólną częstość występowania szacuje się na 1:100 000–250 000, jednak w niektórych krajach schorzenie to jest diagnozowane znacznie częściej.

Alkaptonuria, czyli choroba czarnego moczu – czym jest?

Alkaptonuria nazywana jest chorobą czarnego moczu, ponieważ zmiana zabarwienia moczu to jeden z jej charakterystycznych objawów. Efekt ten wywołuje niedobór enzymu, który jest niezbędny do przemiany fenyloalaniny i tyrozyny. Proces – u osób zdrowych – przebiega z wydalaniem kwasu homogentyzynowego. U chorych na alkaptonurię deficyt enzymu HGO powoduje gromadzenie się w organizmie kwasu homogentyzynowego, który jest substancją toksyczną.

Pierwsze objawy alkaptonurii można zaobserwować u niemowląt – na alkaptonurię wskazuje ciemne zabarwienie moczu, a także ciemne zabarwienie wosku usznego. Zmiana zabarwienia moczu ma związek z reakcjami chemicznymi, które zachodzą na skutek jego kontaktu z powietrzem.

Jednak typowe objawy choroby, które są związane z zaburzeniami przemiany fenyloalaniny i tyrozyny oraz nadmiernym gromadzeniem się w organizmie kwasu homogentyzynowego, pojawiają się najczęściej w trzeciej dekadzie życia. Zaliczamy do nich zmianę zabarwienia tkanek o niskim metabolizmie oraz zmiany zwyrodnieniowe i zaburzenia w funkcjonowaniu narządów wewnętrznych.

Alkaptonuria i przyczyny jej rozwoju

Alkaptonuria jest wrodzoną chorobą metaboliczną, a do jej rozwoju prowadzą mutacje w pojedynczych genach kodujących enzymy szlaków metabolicznych. W przypadku alkaptonurii mutacja dotyczy genu HDG, który znajduje się na chromosomie 3. Prawidłowe działanie genu HGD jest niezbędne w celu wydzielania enzymatycznej homogenizowanej 1,2-dioksygenazy (HGO).

Mechanizm rozwoju wszystkich chorób metabolicznych jest podobny – niedobór lub nadmiar kodowanej przez dany gen substancji w organizmie, zaburza przebieg reakcji biochemicznych, co skutkuje występowaniem objawów chorobowych.

W przypadku alkaptonurii mutacja genu HGD prowadzi do zaburzeń metabolicznych procesu rozkładania kwasu homogentyzynowego, który jest metabolitem rozkładu tyrozyny. Nie może on zostać prawidłowo zmetabolizowany i zaczyna gromadzić się w tkance łącznej oraz płynach ustrojowych np. w osoczu krwi i innych płynach pozakomórkowych, szkodliwie oddziałując na organizm.

W jaki sposób dziedziczona jest alkaptonuria?

Alkaptonuria dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Aby choroba się ujawniła, dziecko musi otrzymać kopię wadliwego genu od obojga rodziców. Ryzyko rozwoju choroby to 25%.

Jak objawia się alkaptonuria?

Najczęściej typowe objawy alkaptonurii zaczynają pojawiać się około 30. roku życia. U noworodków, niemowląt i małych dzieci jedynym objawem alkaptonurii jest zmiana zabarwienia moczu, do której dochodzi na skutek jego kontaktu z powietrzem.

Objawem alkaptonurii u osób dorosłych jest niebiesko-czarna pigmentacja skóry, chrząstki stawowej oraz kości. U osób chorych na alkaptonurię występują również, ciemne zabarwienie twardówki i małżowin usznych oraz objawy mięśniowo-szkieletowe.

Objawy ze strony układu ruchu nasilają się około czwartej dekady życia. Artropatia ochronotyczna powoduje zmiany w obrębie kręgosłupa, ograniczenie ruchomości stawów, a także patologiczne złamania w obrębie stawów kręgosłupa i kości długich. Zmiany w tkance łącznej skutkują ubytkiem wzrostu oraz powstawaniem kostnych wyrośli w okolicy stawów. Wraz z wiekiem pojawiają się również objawy ze strony układu moczowo-płciowego, serca oraz układu oddechowego.

Diagnostyka i leczenie alkaptonurii

Objawy alkaptonurii są bardzo charakterystyczne, dlatego choroba ta nie sprawia poważnych trudności diagnostycznych. Zmiana zabarwienia moczu pod wpływem działania powietrza jest wskazaniem do wykonania specjalistycznych badań. Trzeba jednak wiedzieć, że nie u wszystkich chorych mocz zmienia barwę, dlatego badania w kierunku alkaptonurii wykonywane są u każdego pacjenta, u którego występują wyjątkowo silne objawy zwyrodnienia stawów w młodym wieku.

Podejrzenie alkaptonurii wymaga wykonania badania moczu, badań radiologicznych, rezonansu magnetycznego, a także badań genetycznych.

W przypadku alkaptonurii stosowane jest leczenie objawowe, ponieważ choroba ta jest nieuleczalna. Metody terapeutyczne są ukierunkowane na zmniejszenie wytwarzania kwasu homogentyzynowego z fenyloalaniny i tyrozyny, co obniża jego stężenie w moczu, opóźnienie powstawania zmian w tkance łącznej i leczenie objawowe artropatii ochronotycznej.

Chorzy powinni stosować specjalną dietę leczniczą, w której nie mogą znajdować się pokarmy będące źródłem tyrozyny i fenyloalaniny oraz przyjmować leki redukujące dolegliwości bólowe np. niesteroidowe leki przeciwzapalne. Zalecane jest także przyjmowanie preparatów kwasu askorbinowego z dawkami witaminy A i E oraz selenem, jednak terapia farmakologiczna powinna zostać dobrana indywidualnie dla każdego pacjenta.

Dzięki rehabilitacji możliwe jest opóźnienie postępów choroby oraz usprawnienie pacjentów. Zalecane jest uprawianie sportów, które nie obciążają stawów, a także wykonywanie pracy, która nie nasila objawów choroby.

Źródła:

• J. Strzęp: „Jedna mała mutacja, a tyle problemów – kilka słów o wybranych chorobach metabolicznych”. Wszechświat, t. 117, nr 4 ̶ 6/2016, s. 117-123
• Zatkova A., Radvanszky J., Kadasi Z.: „Genetyczne podstawy alkaptonurii, prototypowego wrodzonego błędu metabolizmu wpływającego na tkankę łączną”, Reumatologia 50, nr 4/2012, s. 307–315
• E.J. Kuchar: „Alkaptonuria”, Wielka Interna- Reumatologia, wyd. II, wyd. Medical Tribune Polska, Warszawa, s. 421-423