Potrzebne optymalne leczenie w pierwszej linii

Na wielu ostatnich listach refundacyjnych znalazło się szereg korzystnych zmian dla chorych na raka płuca. Z raportu „Rak Płuca 2021” opracowanego przez HealthQuest oraz HTA Consulting wynika, że obecnie najbardziej oczekiwane terapie w raku płuca to leki ukierunkowane molekularnie na nowe cele terapeutyczne oraz leki immunologiczne, takie jak podwójna immunoterapia ze zredukowaną liczbą cykli chemioterapii. Czy zgadza się pan z taką opinią?

Program lekowy B.6. obejmuje od 1 lipca wiele możliwości o udowodnionej wartości w niedrobnokomórkowym raku płuca, a także uwzględnia chemioimmunoterapię u chorych z rozpoznaniem drobnokomórkowego raka w stadium choroby rozległej. Jesteśmy świadkami stałej ewolucji programu B.6., który nie ogranicza się jedynie do niedrobnokomórkowego raka. Obecnie znajduje się w nim zdecydowana większość metod leczenia zgodnie ze stanem wiedzy i zarejestrowanymi wskazaniami. Uważam, że program w pełni zaspokaja potrzeby chorych z mutacją w genie EGFR oraz rearanżacjami genów ALK i ROS1. W programie nadal nie ma jednak możliwości ukierunkowanego leczenia chorych z mutacją w genie BRAF i fuzją genów NTRK – wymienione zaburzenia występują bardzo rzadko, ale dostępne metody (chemioterapia) są bardzo mało skuteczne.

Uważam, że podstawowym problemem w programie lekowym jest konieczność stosowania immunoterapii razem z chemioterapią u chorych na niedrobnokomórkowego raka z ekspresją PD-L1 poniżej 50 proc. w stadium uogólnienia. Program B.6. zakłada stosowanie u wymienionych chorych chemioimmunoterapii, co jest zgodne z zapisami rejestracyjnymi w Unii Europejskiej; w Stanach Zjednoczonych możliwe jest – zgodnie z tamtejszymi rejestracjami – stosowanie u chorych z ekspresją poniżej 50 proc. chemioimmunoterapii lub samej immunoterapii. Jestem przekonany, że pewna grupa chorych nie otrzymuje w Polsce immunoterapii z powodu medycznych przeciwwskazań do stosowania chemioterapii będącej niezbędnym składnikiem schematu terapeutycznego. Wspomniane założenie „zawdzięczamy” podmiotowi odpowiedzialnemu, który wnioskował jedynie o łączne stosowanie chemioterapii i immunoterapii w przypadku chorych z ekspresją PD-L1 w poniżej 50 proc. komórek nowotworu. Uważam, że tworzenie programów lekowych nie powinno odbywać się na zasadzie kopiowania zapisów rejestracyjnych, które nie zawsze są całkowicie uzasadnione w praktyce klinicznej. Mam nadzieję, że nowelizacja ustawy refundacyjnej pozwoli na większą elastyczność w tworzeniu programów lekowych, które nie muszą być 100-proc. powieleniem opracowań charakterystyk produktów leczniczych (ChPL). Zwiększenie możliwości Ministerstwa Zdrowia w kształtowaniu programów lekowych jest – według mnie – obecnie najważniejsze w przypadku wszystkich programów, w tym tych dotyczących raka płuca.

Jaki wpływ miała epidemia COVID-19 na pacjentów chorych na raka płuca? Czy wpłynęła na możliwości diagnostyki i podjęcia skutecznego leczenia?

Wpływ epidemii na zachorowalność i umieralność z powodu nowotworów będzie można ocenić wiarygodnie po opracowaniu przez Krajowy Rejestr Nowotworów wszystkich informacji. Na razie możemy jedynie oszacować tendencje epidemiologiczne. W przypadku raka płuca sytuację komplikuje dodatkowo fakt, że choroba COVID-19 dotyczy – podobnie jak rak płuca – układu oddechowego. Wykrywalność raka płuca spadła, szczególnie w ostatnim kwartale 2020 r. i w pierwszej połowie 2021 r. Było to związane z przekształceniem znacznej części ośrodków chorób płuc w tzw. oddziały jednoimienne. Jeszcze bardziej istotne mogły być ograniczenia w zakresie diagnostyki obrazowej i – szczególnie – endoskopowej, co powoduje ryzyko opóźnień diagnostycznych. Jest już zauważalne zwiększenie częstości zgłaszania się chorych w bardziej zaawansowanych stadiach raka płuca, w których możliwości leczenia są bardzo ograniczone i – u części chorych – nie można zastosować żadnego postępowania poza opieką paliatywną. Należy z jednej strony znieść ograniczenia w zakresie dostępności do ośrodków pneumonologicznych i onkologicznych, a z drugiej strony propagować w społeczeństwie jak najszybsze zgłaszanie się do lekarza, gdy występują objawy mogące mieć związek z nowotworami.

Często podkreśla się, że optymalne terapie powinno się stosować w pierwszej linii. Dlaczego tak ważne jest, by takie terapie stosować już na początku leczenia?

Rokowanie chorych na nowotwory zależy od wielu czynników; jednym z najważniejszych jest zastosowanie najlepszego leczenia pierwotnego. Każde leczenie ratunkowe po niepowodzeniu pierwszego postępowania ma mniejszą wartość. W przypadku raka płuca należy dążyć do zwiększenia odsetka chorych w stadium mniej zaawansowanym, u których można zastosować radykalne postępowanie (leczenie chirurgiczne lub radiochemioterapię). Podobna sytuacja dotyczy chorych na uogólnionego raka płuca – optymalne jest określenie charakterystyki morfologicznej i molekularnej w celu wybrania chorych, u których możliwe jest rozpoczęcie leczenia ukierunkowanego. Pozostawienie leczenia ukierunkowanego na sytuację niepowodzenia jest nieprawidłowym postępowaniem.

W pierwszej linii leczenia przerzutowego raka płuca jest już możliwość stosowania u chorych z ekspresją PD-L1 > 50 proc. pembrolizumabu, a przy ekspresji PD-L1 < 50 proc. tego leku w połączeniu z chemioterapią. Jakie korzyści byłyby z możliwości zastosowania w tej grupie chorych podwójnej immunoterapii (niwolumab z ipilimumabem) w połączeniu ze zredukowaną chemioterapią? Dla jakiej grupy pacjentów taki schemat terapii byłby zalecany i jakie mogliby oni odnieść z niej korzyści?

Istnieją dowody w postaci wyników prospektywnych badań z randomizacją, że sama immunoterapia bez chemioterapii może być postępowaniem wartościowym przynajmniej u części chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z ekspresją PD-L1 w mniej niż 50 proc. komórek nowotworowych. Istotne jest również, że nie wszyscy chorzy mogą otrzymywać chemioterapię (np. z powodu współwystępowania innych chorób). Obie okoliczności przemawiają za dopuszczeniem możliwości stosowania wyłącznej immunoterapii, oprócz skojarzenia z chemioterapią.

Schemat leczenia, który polega na stosowaniu immunoterapii i krótszej chemioterapii (dwa cykle zamiast czterech), jest zachęcającą opcją. Częstość działań niepożądanych podczas leczenia krótszą chemioterapią w skojarzeniu z immunoterapią jest mniejsza, co ma znaczenie z perspektywy chorych. Skuteczność schematu złożonego z niwolumabu i ipilimumabu oraz chemioterapii jest również udokumentowana, a korzyści – w badaniu rejestracyjnym – były niezależne od ekspresji PD-L1 oraz obecności lub nieobecności przerzutów w mózgu i wątrobie.

Czy taka podwójna immunoterapia mogłaby być polecana również w przypadku niemożności wykonania badania w kierunku ekspresji PDL-1 lub niejednoznacznego wyniku?

Schemat immunochemioterapii złożony z „podwójnej blokady punktów kontrolnych” i krótkiej chemioterapii (dwa cykle) wykazał podobną skuteczność u chorych z ekspresją PD-L1 w większym i mniejszym odsetku komórek niż 50 proc., w tym również u chorych z ekspresją poniżej 1 proc.

W leczeniu raka płuca są nowe, przełomowe leki, które znacznie wydłużyły życie pacjentów. Kiedy można się spodziewać efektów nowych leków w statystykach przeżyć?

Nowe leki stosowane w zaawansowanym stadium raka płuca wpływają na ogólne rokowanie chorych, ale największy wpływ będzie miało wprowadzenie immunoterapii i leczenia ukierunkowanego na cele molekularne do postępowania radykalnego. Już obecnie wiadomo, że zastosowanie ozymertynibu (inhibitor EGFR trzeciej generacji) w ramach uzupełniającego leczenia pooperacyjnego bardzo znacznie poprawia rokowanie chorych, korzystny wpływ jest niezależny od adiuwantowej chemioterapii. Wyniki badań wskazują, że korzystne może być również stosowanie okołooperacyjnej immunoterapii. Przykładem wykorzystania nowoczesnych leków w postępowaniu o założeniu radykalnym jest obecnie już dostępna w Polsce konsolidująca immunoterapia, stosowana u chorych na miejscowo zaawansowanego raka niedrobnokomórkowego uzyskujących odpowiedź lub stabilizację choroby w następstwie jednoczesnej radiochemioterapii. Statystyki zasadniczo się poprawią, gdy nowe metody leczenia systemowego znajdą miejsce w postępowaniu radykalnym.