Będzie szczepionka na nowotwory? Prof. Jemielity: „To kwestia kilku lat”

Prof. dr hab. Jacek Jemielity jest kierownikiem Laboratorium Chemii Biologicznej w Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego. Jest laureatem Nagrody Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej za rok 2021 za opracowanie chemicznych modyfikacji mRNA jako narzędzi do zastosowań terapeutycznych i badań procesów komórkowych.

Katarzyna Świerczyńska, Wprost: Często jest pan proszony o to, żeby wytłumaczyć, czym jest mRNA?

Prof. Jacek Jemielity: Ostatnio rzadziej. Od czasu pandemii i wprowadzenia szczepionek mRNA, mamy tak wielu ekspertów, że mogą to czynić inni. Mam też wrażenie, że jest też coraz większa świadomość, czym jest mRNA.

Ja mimo wszystko o takie wytłumaczenie na początek poproszę. Najprościej, jak tylko można.

Taka wersja bardziej profesjonalna, jak w „Szansie na sukces”, gdzie mamy taśmę profesjonalną i amatorską, to powiem, że mRNA jest naszym komórkowym przepisem na białko. A w takiej wersji amatorskiej, dla większych laików, to odnoszę się często do porównania kulinarnego. Jądro komórkowe to jest biblioteka, w której zgromadzone są przepisy na wszystkie potrawy świata. Ta biblioteka to jest DNA, a przepisy są tak cenne, że nie można ich wynieść, ale można z nich zrobić kserokopię. Ta kserokopia to jest właśnie mRNA i dzięki tej kserokopii można przepisy przenieść do kuchni, czyli cytoplazmy, i tam na bazie kserokopii przepisu, można przygotować wspaniałą potrawę w postaci konkretnego białka.

A co to jest terapeutyczne mRNA? Bo o nim będziemy mówić.

Terapeutyczne mRNA to jest przepis, który dostarczamy z zewnątrz komórki. Dlatego, że na przykład, tak jak w przypadku szczepionek, przepisu na taką potrawę nie ma w jądrze komórkowym, a my chcemy przygotować potrawę, która spełni określony cel, mianowicie aktywuje układ immunologiczny, aby bronił nas przed konkretnym patogenem. I w przypadku wirusa SARS-CoV-2 był to przepis na białko S, czyli z angielskiego spike, które jest niezbędne do infekcji komórki gospodarza przez cząstkę wirusa. Są też takie sytuacje, że w tej bibliotece, na skutek jakichś zdarzeń, pewne przepisy zostały uszkodzone. I jeśli robimy kserokopię tego przepisu i przygotowujemy na bazie tego przepisu potrawę w kuchni, to ta potrawa nie udaje się. Wtedy trzeba dostarczyć z zewnątrz przepis na białko, które jest w naszym DNA, ale powstaje zmutowane, zbyt krótkie, albo w ogóle nie powstaje.

Mowa tu na przykład o niektórych chorobach wrodzonych?

Tak, takie przypadki mamy w terapiach leczenia takich chorób jak chociażby mukowiscydoza albo jakieś dystrofie mięśniowe. I to są badania z wykorzystaniem terapeutycznego mRNA, które znajdują się teraz w badaniach klinicznych, na pacjentach. Z reguły takie badania trwają kilka lat, czasem dłużej, zwłaszcza jeśli dotyczą technologii, czyli terapeutyków, które są bardzo innowacyjne. A z taką sytuacją mamy do czynienia w przypadku mRNA, ponieważ te szczepionki covidowe otrzymane, przygotowane przez Pfizer BionTech oraz Modernę, to były dwa pierwsze przypadki terapeutycznego mRNA użytego na szeroką skalę, dopuszczonego do powszechnego użytku.

Przypomnę, że firma BionTech kupiła od Uniwersytetu Warszawskiego i waszego zespołu licencję na technologię tworzenia terapeutycznego mRNA. Czy polskie badania dotyczące mRNA w jakikolwiek sposób pomogły w stworzeniu szczepionek przeciwko COVID-19?

Nasze wynalazki nie zostały wykorzystane w tych szczepionkach, ale są wykorzystywane w kilkunastu badaniach związanych ze stworzeniem szczepionki antynowotworowej, jakie prowadzi firma BionTech.

Naszą specjalnością jest badanie struktury zwanej końcem 5’ mRNA, zwanej również „kapem”, czyli z angielskiego czapeczką. To jest taka osłona, która naturalnie występuje i zapewnia mRNA stabilność oraz powoduje, że mRNA jest kierowane do, mówiąc kolokwialnie, fabryki białek, gdzie z tego przepisu mRNA, rybosomy produkują białko odpowiedniej sekwencji.

Na czym polega wynalazek pana zespołu?

Udało nam się uczynić mRNA, dzięki modyfikacjom w tej strukturze, jeszcze bardziej stabilnym. Samo mRNA jest z natury bardzo nietrwałe, a takie dostarczone z zewnątrz ma jeszcze trudniejszą drogę, niż to produkowane w komórkach. Dlatego było bardzo istotne, aby zwiększyć tę trwałość.

Jak to się udało zrobić?

mRNA jest degradowane od jego dwóch końców, bo ma dwa końce – 5’ i 3’. Od końca 5’ degradacja mRNA jest możliwa po odcięciu struktury kapu. Jest specjalny enzym, który odcina tę strukturę, tę czapeczkę i wtedy następuje szybka degradacja mRNA.

I nam się udało zahamować aktywność tego enzymu. Wprowadziliśmy taką modyfikację do tej struktury, z którą ten enzym sobie nie radził.

Jednocześnie dzięki tej modyfikacji mRNA zyskało jeszcze lepsze właściwości pod względem translacyjnym, czyli pod względem biosyntezy białka. Ono także dzięki tej modyfikacji było w sposób bardziej preferowany kierowane do tych fabryk białek, niż edogenne czyli produkowane przez organizm mRNA. To jest też ważne, ponieważ ilość tych fabryk białek w komórkach jest limitowana. I to jest tak, że w zależności od tego, które mRNA trafi do tej fabryki, takie białko będzie powstawało. Jeśli nie trafi do tej fabryki, to trafi do procesu degradacji, zostanie zniszczone.

Nad czym pracujecie obecnie?

My ciągle kontynuujemy te badania, tworzymy coraz lepsze rozwiązania i odkrywamy i coraz to inne zjawiska, które także są istotne w kontekście terapeutycznego mRNA.

W tej chwili pracujemy nad takim rozwiązaniem, które może nawet stukrotnie zwiększyć produkcję białka w porównaniu z technologią zastosowaną w szczepionkach covidowych. Taki efekt już uzyskujemy na organizmach zwierzęcych. Ta stukrotność to jest olbrzymia różnica.

Jeśli to by się potwierdziło u ludzi, to by rzeczywiście zwiększyło szanse na zastosowanie mRNA w praktyce w leczeniu bardziej złożonych chorób. Trzeba powiedzieć, że szczepionki prewencyjne to najłatwiejsze zastosowanie mRNA, dlatego że wystarczy podać niewielką ilość mRNA i układ immunologiczny zostanie aktywowany i będzie pamiętał pół roku, a w niektórych przypadkach całe życie, że ma walczyć z tym konkretnym patogenem. Natomiast w rzadkich chorobach genetycznych to mRNA musi być podawane w większych ilościach, aby uzyskać jak największy efekt biologiczny.

Dlaczego tak istotne jest ograniczenie ilości podawanej dawki mRNA?

Są dwa główne powody. Pierwszy, najważniejszy, jest taki, że im mniejszą dawkę terapeutyku podajemy i uzyskujemy pożądany efekt, tym mniejsza szansa, że wystąpią jakieś istotne skutki uboczne. To jest prawda ogólna dotycząca każdego terapeutyku. Aspiryny, antybiotyków, nawet pokarmów. Drugi aspekt to aspekt ekonomiczny. RNA jako terapeutyk jest stosunkowo drogie. Oczywiście w przypadku szczepionek covidowych, ze względu na skalę tego przedsięwzięcia oraz to, że firmy uzyskały różne finansowania, ostatecznie on stał się dość tani, ale musimy mieć świadomość, że jest mało prawdopodobne, że w najbliższych latach jakikolwiek terapeutyk na bazie mRNA będzie produkowany w tak ogromnej skali.

A co ze szczepionką antynowotowotworową? Nie będzie przesadą, jeśli powiem, że czeka na nią cała ludzkość. I przecież badania pańskiego zespołu też dążą do tego, aby było to możliwe. Dlaczego tej szczepionki jeszcze nie ma?

Powodów jest wiele. O ile szczepionka covidowa to była szczepionka prewencyjna, to szczepionka nowotworowa jest szczepionką leczniczą. Ta pierwsza ma zapobiegać, a ta druga leczyć już zaistniałą chorobę.

Pewnie lepiej byłoby gdybyśmy zapobiegali nowotworom, niż je leczyli, natomiast nowotwory mają to do siebie, że są bardzo różnorodne. Nie tylko jeśli chodzi o lokalizację, ale i zmiany genetyczne, które prowadzą do nowotworzenia.

Trudno przewidzieć, jakie charakterystyczne białko powstanie w danym nowotworze. Łatwiej tworzyć skuteczną szczepionkę, kiedy już wiemy, przeciwko jakiemu wrogowi walczymy. A tu niestety wróg jest dużo trudniejszy, niż choroby wirusowe. Mamy charakterystyczne białko S w przypadku koronawirusa i takiego w organizmie ludzkim nie ma. Dlatego łatwo je wyizolować, znaleźć tę różnicę. Natomiast komórki nowotworowe powstają w wyniku mutacji naszych własnych komórek. Znaleźć taką różnicę jest znacznie trudniej. W każdym dniu naszego życia, w naszym organizmie powstają ogniska nowotworowe, z którymi nasz układ immunologiczny, nasze mechanizmy naprawcze sobie radzą. Natomiast kiedy zbierze się pewna masa krytyczna pewnych zdarzeń, nasz organizm sobie nie radzi i powstaje nowotwór. Dodatkowo nowotwór potrafi na wiele różnych sposobów oszukiwać nasz układ immunologiczny.

Dlatego trudno jest stworzyć taki terapeutyk, który będzie skuteczny w zwalczaniu nowotworów, ale próby są i całe to nasze środowisko ma nadzieję, że w ciągu 2-3 lat taka szczepionka nowotworowa powstanie.

Będzie to szczepionka na wszystkie nowotwory?

Mam nadzieję, że przynajmniej część nowotworów uda się pokonać, jeśli zostaną zdiagnozowane na odpowiednio wczesnym etapie. Trzeba też pamiętać, że oprócz nowotworów jest cały szereg innych chorób, gdzie nie chodzi o zastosowania szczepionkowe. Nie chcemy w nich stymulować układu immunologicznego, tylko chcemy doprowadzić do powstania konkretnych białek w naszych organizmach, które mają spełniać określone funkcje, ponieważ te naturalne białka, z jakichś powodów nie powstają lub są zdefektowane. Czyli właśnie mukowiscydoza, różne choroby metaboliczne, z takich najbardziej znanych to jest fenyloketonuria. I oczywiście też jest nadzieja na wykorzystanie mRNA w terapii regeneracyjnej. Czyli to, co bada teraz Astra Zeneca wraz z Moderną, to regeneracja mięśnia sercowego u osób po zawałach.

Mówi się też o tym, że w przypadku szczepionki antynowotworowej będzie to szczepionka personalizowana.

Terapia spersonalizowana to crème de la crème całej technologii mRNA. Przy tym podejściu nie kierujemy się statystyką, ale porównujemy komórkę zdrową i komórkę nowotworową danego pacjenta i jeśli znajdziemy różnicę, to wiemy, że ten pacjent na pewno posiada ten typ nowotworu, z taką mutacją i jeśli nasz układ immunologiczny będzie sobie w stanie z nią poradzić, to zwalczy chorobę.

Co będzie dalej z waszym najnowszym wynalazkiem?

Wraz z naukowcami z Uniwersytetu Warszawskiego i Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego stworzyliśmy spółkę ExploRNA Therapeutics, spółkę spin-off UW. Udało nam się zdobyć inwestora. Staramy się tworzyć nasze własne terapie, jeden z tych programów to jest właśnie stworzenie szczepionki antynowotworowej z wykorzystywaniem najnowszego wynalazku, a drugi wykorzystanie mRNA modyfikowanego przeciwko pewnej chorobie rzadkiej, ale o tym programie jeszcze nie mogę mówić otwarcie. Jednocześnie współpracujemy z kilkudziesięcioma firmami z całego świata, które testują ten wynalazek także do innych zastosowań. Oczywiście na UW tworzymy także nowe rozwiązania dotyczące mRNA, związane nie tylko z końcem 5’, ale to rozwiązania, które mogą znaleźć zastosowania w innowacyjnych terapiach.

A dlaczego zajął się pan akurat mRNA?

mRNA jest fascynujące! Pełni ważna rolę w naszych komórkach, a z drugiej strony, mimo że jest to bardzo duża cząsteczka, to różnymi metodami chemicznymi można ją w subtelny sposób modyfikować. Jeśli zmodyfikujemy ją w odpowiednim miejscu i w odpowiedni sposób, to ta modyfikacja może mieć bardzo duży efekt biologiczny, duży efekt terapeutyczny.

Taka przeciętna cząsteczka mRNA składa się ze 100 tys. atomów, a szczepionka covidowa składa się z 200 tys. atomów i w takiej olbrzymiej cząsteczce zmieniamy albo zastępujemy tylko jeden atom i możemy uzyskać bardzo duży efekt biologiczny, terapeutyczny.

Jest on zresztą wymierny, na przykład w postaci pieniędzy z licencji, ale dla nas najważniejszy jest ten efekt, że być może za jakiś czas, uratujemy dzięki temu czyjeś życie. To takie górnolotne słowa, natomiast inna wersja tej odpowiedzi jest taka, że zająłem się mRNA przypadkiem. Trafiłem do zespołu, który zajmował się strukturą końca 5’ mRNA i znalazłem tam dla siebie miejsce.

Laikowi może być trudno zrozumieć tę miłość, mRNA nie da się tak po prostu zobaczyć.

To prawda. To zajęcie dla ludzi, którzy naprawdę się tym fascynują. Tu nie ma fajerwerków. Trzeba zastosować naprawdę skomplikowane metody i urządzenia, żeby udowodnić, że uzyskało się ten konkretny efekt. Jest teraz olbrzymi boom, jeśli chodzi o mRNA, nabrało to wszystko rozpędu w czasie pandemii, ale te prace były prowadzone przez wiele lat, a szczepionki na COVID-19 to efekt wielu lat pracy, wielu grup badawczych.

Co dalej? Jaki ma plan wasz zespół?

Naszym celem jest stworzyć infrastrukturę, z której Polska byłaby dumna, że oto jest w Warszawie czy innym polskim mieście, miejsce, które jest znane z tego, że można tam robić terapeutyczne mRNA. Chcemy też pokazać, że nasze mRNA, tak modyfikowane, o takiej sekwencji jest bezpieczne i skuteczne, ale pójście dalej nie jest możliwe samotnie. Jeśli jednak udowodnimy, że nasze mRNA jest skuteczne i bezpieczne, to dość łatwo uda się wejść w partnerstwo z dużą firmą farmaceutyczną. Małe, innowacyjne firmy działają tak na całym świecie.

To odkrycia na miarę Nobla?

Ja mocno trzymam kciuki, żeby ktoś naszego obszaru dostał nagrodę Nobla. Takimi naturalnymi kandydatami są ludzie, których wynalazki zostały użyte w obydwu szczepionkach przeciw COVID-19. To są Katalin Kariko i Drew Weissman. Oni pokazali, że wymiana niektórych naturalnych elementów w mRNA na coś bardzo podobnego powoduje, że takie mRNA nie jest immunogenne. Chodzi o to, żeby aktywować system immunologiczny na białko, które powstaje na bazie mRNA, ale nie na samo mRNA. Ale ja uważam, że naukowcy nie powinni pracować dla nagród. Ja w zeszłym roku dostałem za nasze badania nagrodę Fundacji na rzecz Nauki Polskiej i moja próżność w tej kwestii została zaspokojona.

To jakie jest pana największe naukowe marzenie?

Żeby nasze wynalazki znalazły zastosowanie, żeby realnie pomogły ludziom. Ja osobiście mam doświadczenie onkologiczne. Moja córka w wieku dwóch i pół roku zachorowała na białaczkę.

Wszystko zakończyło się szczęśliwie, a córka w czerwcu skończy 18 lat, ale widziałem cierpienie tych dzieci, widziałem jak dzieci umierały, nawet nie z powodu białaczki, ale błahych infekcji, które przy ich osłabionym układzie immunologicznym były zabójcze. I po to się to wszystko robi.