Kolejny przełom? Istniejący lek jest obiecujący w walce z COVID-19
Zespół naukowców z Pritzker School of Molecular Engineering (PME) na Uniwersytecie w Chicago wykorzystał najnowocześniejsze symulacje komputerowe, aby zidentyfikować istniejący wcześniej lek, który mógłby przyspieszyć rozwiązanie światowej pandemii.
Ich odkrycia pojawiają się w artykule „Molecular Characterization of Ebselen Binding Activity to SARS CoV 2 Main 4 Protease”, opublikowanym 14 sierpnia w czasopiśmie Science Advances.
Mpro Versus Ebselen
Na początku lutego, zaniepokojony szybkim postępem pandemii, profesor Juan de Pablo i jego uczniowie wykorzystali swoją wiedzę z zakresu modelowania molekularnego, aby znaleźć sposób leczenia tej choroby. Nie byli jedynymi. Inne grupy na całym świecie zaczęły używać superkomputerów do szybkiego przeszukiwania tysięcy istniejących związków pod kątem potencjalnego zastosowania przeciwko wirusowi SARS-CoV-2.
„Ze względu na dużą liczbę związków branych pod uwagę w ekranach o dużej przepustowości, obliczenia te muszą koniecznie obejmować szereg uproszczeń, a wyniki muszą być następnie ocenione za pomocą eksperymentów i bardziej wyrafinowanych obliczeń” – wyjaśnił de Pablo.
Naukowcy najpierw skupili się na znalezieniu słabości wirusa, co ma być celem. Wybrali jego główną proteazę: Mpro. Mpro to istotny enzym koronawirusa, który odgrywa kluczową rolę w cyklu życiowym wirusa. Ułatwia zdolność wirusa do transkrypcji RNA i replikacji genomu w komórce gospodarza.
Lekiem farmaceutycznym, który może być obiecującą bronią przeciwko Mpro, jest Ebselen. Ebselen to związek chemiczny o właściwościach przeciwwirusowych, przeciwzapalnych, przeciwutleniających, bakteriobójczych i ochronnych dla komórek. Ebselen jest stosowany w leczeniu wielu chorób, w tym zaburzeń dwubiegunowych i utraty słuchu. W połączeniu ze srebrem Ebselen leczy pięć klinicznie trudnych w leczeniu bakterii Gram-ujemnych opornych na antybiotyki. Kilka badań klinicznych dowiodło bezpieczeństwa stosowania u ludzi.
Jak to działa
De Pablo i jego uczniowie postanowili opracować szczegółowe modele enzymu i leku. Korzystając z tych modeli i wyrafinowanych symulacji superkomputerów, odkryli, że mała cząsteczka Ebselenu jest w stanie zmniejszyć aktywność Mpro na dwa różne sposoby.
„Oprócz wiązania w miejscu katalitycznym enzymu, Ebselen wiąże się również silnie z odległym miejscem, co zakłóca działanie katalityczne enzymu, polegając na mechanizmie, w którym informacja jest przenoszona z jednego regionu dużej cząsteczki do innego regionu z dala od niej poprzez subtelne zmiany strukturalne” – mówi de Pablo.
To odkrycie było szczególnie ważne, ponieważ pomogło wyjaśnić potencjalną skuteczność leku Ebselen jako leku o zmienionym przeznaczeniu i ujawniło nową podatność wirusa, która nie była wcześniej znana i która może być przydatna w opracowywaniu nowych strategii terapeutycznych przeciwko COVID-19.
Odkrycie przez zespół badawczy dwóch miejsc wiązania wydaje się obiecujące dla Ebselen jako nowego lidera w projektowaniu i opracowywaniu nowych inhibitorów Mpro i leczenia COVID-19. Jednak wiele jest jeszcze do zrobienia.