Terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy; PDT) jest formą leczenia wykorzystującą substancje światłoczułe, które po ekspozycji na specyficzny rodzaj światła stają się toksyczne dla komórek nowotworowych jak również innych nieprawidłowych komórek. Twórcą powszechnie stosowanej nazwy „terapia fotodynamiczna” jest Thomas Dougherty z Uniwersytetu Stanowego Nowego Jorku w Bufalo. Dougherty i współpracownicy w roku 1978 przeprowadzili pierwszą kompleksową terapię fotodynamiczną u ludzi ze stwierdzoną chorobą nowotworową.
Jednak historia zastosowania zjawisk fotodynamicznych w terapii sięga kilkudziesięciu lat wcześniej. W 1903 r. von Tappeiner i Jesionek prawdopodobnie jako pierwsi na świecie wykorzystali omawianą metodą w leczeniu raka skóry.
W roku 1966 Lipson zastosował metodą fotodynamiczną do skutecznej terapii wznowy wrzodziejącego raka sutka. Obecnie PDT z powodzeniem wykorzystuje się w leczeniu m.in trądziku pospolitego, rogowacenia słonecznego, licznych ognisk KIN w skórze uszkodzonej słońcem (fotostarzenie skóry), we wczesnych i powierzchownych rakach podstawnokomórkowych, kolczystokomórkowych, podstawnokolczystokomórkowych, w stanach przedrakowych sromu i żołędzi, raku Bowena, erytroplazji Queyrata, liszaju twardzinowym sromu i napletka, trudnych do leczenia brodawek wirusowych podeszew stóp, kłykcin kończystych oraz innych chorób hiperproliferacyjnych. PDT wykazuje również zdolność do niszczenia mikroorganizmów w tym bakterii, wirusów i grzybów. Uznawana jest za metodę mało inwazyjną i minimalnie toksyczną.
Zasada terapii fotodynamicznej oparta jest na retencji barwnika uczulającego na światło w zmianach przednowotworowych i w komórkach nowotworu, z następową ekspozycją tkanek poddawanych leczeniu na światło, czego skutkiem jest reakcja fotochemiczna zachodzącą między barwnikiem a promieniami. W przypadku precyzyjnego dopasowania dawki substancji fotouczulającej i długości światła możliwe jest zniszczenie guza nowotworowego przy ograniczonym i odwracalnym uszkodzeniu otaczających zdrowych tkanek.
Zasada świetlnej aktywacji barwnika fotouczulającego nie jest nowa. 19 września 1899r. Oskar Raab przedstawił wyniki swoich pionierskich badań nad reakcją fotodynamiczną w formie rozprawy doktorskiej. Wykazał, że pewne substancje takie jak akrydyna lub eozyna wykazują zdolność do wzbudzania procesów fototoksycznych w żywych komórkach, przy zachowaniu pewnych warunków oświetlenia. W kolejnych latach Raab wraz z Tappeinerem prowadzili badania nad zjawiskami fototoksycznymi zachodzącymi w komórkach raków skóry, w zmianach gruźliczych i kiłowych poddawanych działaniu roztworów eozyny oraz światła zarówno słonecznego jak i sztucznego.
Historia badań nad fotouczulaczami pokazuje, że istnieje wiele naturalnych substancji posiadających te właściwości. Wśród nich wyróżnia się m.in. hematoporfiryny i ich pochodne. Potwierdził to między innymi w 1912 roku Friedrich Meyer-Betz, naczelny lekarz Kliniki w Królewcu, który wstrzyknął sobie 200 mg hematoporfiryny a następnie poddał się działaniu promieniowania słonecznego. Niemal natychmiast w obrębie odsłoniętych części ciała zaobserwował zmiany przypominające oparzenia słoneczne.
Obecnie w PDT jako substancje światłouczulające wykorzystuje się chloryny oraz kwas delta – aminolewulinowy. Do uzyskania efektu fototoksycznego długość fali światła jest dostosowana do widma absorpcyjnego danego fotouczulacza. Fotouczulacz lub światło zastosowane oddzielnie nie wykazują cytotoksyczności.
Podanie fotouczulacza powoduje, że po pewnym czasie kumuluje się on głównie w tkance nowotworowej lub innych szybko dzielących się komórkach. Zastosowanie światła o długości fali powyżej 600 nm niszczy nowotwór
Znane są trzy procesy decydujące o skuteczności fotouczulacza w terapii fotodynamicznej: (1) rozpuszczalność, (2) możliwość wiązania z nośnikami np. z lipoproteinami beta (LDL) i albuminami, (3) wychwyt w komórkach nowotworowych i peroksydacja lipidów błon komórkowych.
W terapii powierzchownych raków skóry jako substancję światłoczułą wykorzystuje się kwas 5 - aminolewulinowy (ALA). Jest on podawany miejscowo bezpośrednio do guza lub w postaci maści aplikowany na jego powierzchnię skąd wchłania się przez 4-6 godzin. Brak długotrwałego uczulenia po zastosowaniu ALA jest jego dużą zaletą w porównaniu z innymi fotouczulaczami. W związku z tym pacjenci nie muszą zachowywać szczególnych środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło lub słońce po upływie 48 godzin
PDT jako metoda miejscowego i wybiórczego niszczenia nieprawidłowych komórek znalazła szczególne miejsce w terapii stanów przednowotworowych i powierzchownych zmian nowotworowych skóry i błon śluzowych.
Zadowalające efekty leczenia fotodynamicznego tych nowotworów wynikają z dwóch procesów wyzwalanych na skutek interakcji światła o określonej długości fali z fotouczulaczem. Pierwszym jest działanie fototoksyczne związane z przejściem cząsteczki porfiryny w metastabilny stan wzbudzenia. Powoduje to przemieszczenie energii do tlenu cząsteczkowego i do powstania tlenu singletowego co prowadzi do generacji wolnych rodników tlenowych oraz fragmentacji DNA komórek nowotworowych. Drugi mechanizm doprowadzający do martwicy nowotworu jest związany z okluzją naczyń guza indukowaną terapią fotodynamiczną.
W piśmiennictwie fachowym często spotykanym terminem jest fotodetekcja (photodynamic detection; PDD), odnosząca się do wykorzystanie fotouczulaczy w diagnostyce nowotworów.
Znaczenie porfiryn jako substancji fotouczulających w lokalizowaniu komórek nowotworowych po raz pierwszy wykazali Auler i Bander w roku 1942r. Autorzy po zastosowaniu fotouczulaczy obserwowali czerwoną fluorescencję porfiryn w nowotworach, przerzutach nowotworowych i drogach chłonnych u gryzoni po domięśniowym lub podskórnym podaniu tych związków.
Od kilku lat coraz większe znaczenie przypisywane jest również wpływom terapii fotodynamicznej na układ układ immunologiczny. Coutier wykazał, że terapia fotodynamiczna powoduje aktywację komórek immunokompetentnych takich jak makrofagi, neutrofile oraz limfocyty objawiającą się zwiększonym wydzielaniem interleukiny 6, interleukiny 10 i czynnika martwicy nowotworów TNF – alfa.
Brak jest randomizowanych badań klinicznych, w których PDT jest porównywana do konwencjonalnej terapii chirurgicznej lub radioterapii.
Przewaga terapii fotodynamicznej nad konwencjonalnymi metodami chirurgicznymi i radioterapeutycznymi wydaje się być związana z dwoistą selektywnością metody. Selektywność osiągnięta zostaje przez wybiórcze gromadzenie substancji uczulającej na światło w wybranej tkance a wzbudzona aktywność fotodynamiczna jest ograniczona do miejsca naświetlania i nie oddziałuje na graniczące tkanki przy braku substancji uczulającej lub światła. Inną ważną cechą PDT jest fakt, że tkanki poddane leczeniu goją się przez regenerację z nieznacznym bliznowaceniem a w przypadku raków przedinwazyjnych bez pozostawienia blizny.
Przegląd literatury dotyczącej wykorzystania PDT jako metody leczenie raków okolicy głowy i szyi wykazuje, że terapia fotodynamiczna była głównie wykorzystywana do celów paliatywnych u pacjentów z zaawansowanym rakiem lub w zmianach nawrotowych po terapii konwencjonalnej.
Jak dotąd nie ustalono standardów prowadzenia terapii fotodynamicznej w odniesieniu do dawek fotouczulaczy, odpowiedniego systemu naświetlania, przerw w terapii, oceny rozmiarów guza, głębokości nacieku oraz dozymetrii optycznej, co utrudnia obiektywizację efektywności metody. Dostępne wyniki badań klinicznych są trudne do porównania ze względu na brak jednolitego opisu materiału pacjentów oraz zastosowanie przez różnych autorów różnorodnych technik PDT.
Waldemar Placek
Katedra i Klinika Dermatologii, Chorób Przenoszonych Drogą Płciową i Immunologii Klinicznej, Miejski Szpital Zespolony w Olsztynie
W roku 1966 Lipson zastosował metodą fotodynamiczną do skutecznej terapii wznowy wrzodziejącego raka sutka. Obecnie PDT z powodzeniem wykorzystuje się w leczeniu m.in trądziku pospolitego, rogowacenia słonecznego, licznych ognisk KIN w skórze uszkodzonej słońcem (fotostarzenie skóry), we wczesnych i powierzchownych rakach podstawnokomórkowych, kolczystokomórkowych, podstawnokolczystokomórkowych, w stanach przedrakowych sromu i żołędzi, raku Bowena, erytroplazji Queyrata, liszaju twardzinowym sromu i napletka, trudnych do leczenia brodawek wirusowych podeszew stóp, kłykcin kończystych oraz innych chorób hiperproliferacyjnych. PDT wykazuje również zdolność do niszczenia mikroorganizmów w tym bakterii, wirusów i grzybów. Uznawana jest za metodę mało inwazyjną i minimalnie toksyczną.
Zasada terapii fotodynamicznej oparta jest na retencji barwnika uczulającego na światło w zmianach przednowotworowych i w komórkach nowotworu, z następową ekspozycją tkanek poddawanych leczeniu na światło, czego skutkiem jest reakcja fotochemiczna zachodzącą między barwnikiem a promieniami. W przypadku precyzyjnego dopasowania dawki substancji fotouczulającej i długości światła możliwe jest zniszczenie guza nowotworowego przy ograniczonym i odwracalnym uszkodzeniu otaczających zdrowych tkanek.
Zasada świetlnej aktywacji barwnika fotouczulającego nie jest nowa. 19 września 1899r. Oskar Raab przedstawił wyniki swoich pionierskich badań nad reakcją fotodynamiczną w formie rozprawy doktorskiej. Wykazał, że pewne substancje takie jak akrydyna lub eozyna wykazują zdolność do wzbudzania procesów fototoksycznych w żywych komórkach, przy zachowaniu pewnych warunków oświetlenia. W kolejnych latach Raab wraz z Tappeinerem prowadzili badania nad zjawiskami fototoksycznymi zachodzącymi w komórkach raków skóry, w zmianach gruźliczych i kiłowych poddawanych działaniu roztworów eozyny oraz światła zarówno słonecznego jak i sztucznego.
Historia badań nad fotouczulaczami pokazuje, że istnieje wiele naturalnych substancji posiadających te właściwości. Wśród nich wyróżnia się m.in. hematoporfiryny i ich pochodne. Potwierdził to między innymi w 1912 roku Friedrich Meyer-Betz, naczelny lekarz Kliniki w Królewcu, który wstrzyknął sobie 200 mg hematoporfiryny a następnie poddał się działaniu promieniowania słonecznego. Niemal natychmiast w obrębie odsłoniętych części ciała zaobserwował zmiany przypominające oparzenia słoneczne.
Obecnie w PDT jako substancje światłouczulające wykorzystuje się chloryny oraz kwas delta – aminolewulinowy. Do uzyskania efektu fototoksycznego długość fali światła jest dostosowana do widma absorpcyjnego danego fotouczulacza. Fotouczulacz lub światło zastosowane oddzielnie nie wykazują cytotoksyczności.
Podanie fotouczulacza powoduje, że po pewnym czasie kumuluje się on głównie w tkance nowotworowej lub innych szybko dzielących się komórkach. Zastosowanie światła o długości fali powyżej 600 nm niszczy nowotwór
Znane są trzy procesy decydujące o skuteczności fotouczulacza w terapii fotodynamicznej: (1) rozpuszczalność, (2) możliwość wiązania z nośnikami np. z lipoproteinami beta (LDL) i albuminami, (3) wychwyt w komórkach nowotworowych i peroksydacja lipidów błon komórkowych.
W terapii powierzchownych raków skóry jako substancję światłoczułą wykorzystuje się kwas 5 - aminolewulinowy (ALA). Jest on podawany miejscowo bezpośrednio do guza lub w postaci maści aplikowany na jego powierzchnię skąd wchłania się przez 4-6 godzin. Brak długotrwałego uczulenia po zastosowaniu ALA jest jego dużą zaletą w porównaniu z innymi fotouczulaczami. W związku z tym pacjenci nie muszą zachowywać szczególnych środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło lub słońce po upływie 48 godzin
PDT jako metoda miejscowego i wybiórczego niszczenia nieprawidłowych komórek znalazła szczególne miejsce w terapii stanów przednowotworowych i powierzchownych zmian nowotworowych skóry i błon śluzowych.
Zadowalające efekty leczenia fotodynamicznego tych nowotworów wynikają z dwóch procesów wyzwalanych na skutek interakcji światła o określonej długości fali z fotouczulaczem. Pierwszym jest działanie fototoksyczne związane z przejściem cząsteczki porfiryny w metastabilny stan wzbudzenia. Powoduje to przemieszczenie energii do tlenu cząsteczkowego i do powstania tlenu singletowego co prowadzi do generacji wolnych rodników tlenowych oraz fragmentacji DNA komórek nowotworowych. Drugi mechanizm doprowadzający do martwicy nowotworu jest związany z okluzją naczyń guza indukowaną terapią fotodynamiczną.
W piśmiennictwie fachowym często spotykanym terminem jest fotodetekcja (photodynamic detection; PDD), odnosząca się do wykorzystanie fotouczulaczy w diagnostyce nowotworów.
Znaczenie porfiryn jako substancji fotouczulających w lokalizowaniu komórek nowotworowych po raz pierwszy wykazali Auler i Bander w roku 1942r. Autorzy po zastosowaniu fotouczulaczy obserwowali czerwoną fluorescencję porfiryn w nowotworach, przerzutach nowotworowych i drogach chłonnych u gryzoni po domięśniowym lub podskórnym podaniu tych związków.
Od kilku lat coraz większe znaczenie przypisywane jest również wpływom terapii fotodynamicznej na układ układ immunologiczny. Coutier wykazał, że terapia fotodynamiczna powoduje aktywację komórek immunokompetentnych takich jak makrofagi, neutrofile oraz limfocyty objawiającą się zwiększonym wydzielaniem interleukiny 6, interleukiny 10 i czynnika martwicy nowotworów TNF – alfa.
Brak jest randomizowanych badań klinicznych, w których PDT jest porównywana do konwencjonalnej terapii chirurgicznej lub radioterapii.
Przewaga terapii fotodynamicznej nad konwencjonalnymi metodami chirurgicznymi i radioterapeutycznymi wydaje się być związana z dwoistą selektywnością metody. Selektywność osiągnięta zostaje przez wybiórcze gromadzenie substancji uczulającej na światło w wybranej tkance a wzbudzona aktywność fotodynamiczna jest ograniczona do miejsca naświetlania i nie oddziałuje na graniczące tkanki przy braku substancji uczulającej lub światła. Inną ważną cechą PDT jest fakt, że tkanki poddane leczeniu goją się przez regenerację z nieznacznym bliznowaceniem a w przypadku raków przedinwazyjnych bez pozostawienia blizny.
Przegląd literatury dotyczącej wykorzystania PDT jako metody leczenie raków okolicy głowy i szyi wykazuje, że terapia fotodynamiczna była głównie wykorzystywana do celów paliatywnych u pacjentów z zaawansowanym rakiem lub w zmianach nawrotowych po terapii konwencjonalnej.
Jak dotąd nie ustalono standardów prowadzenia terapii fotodynamicznej w odniesieniu do dawek fotouczulaczy, odpowiedniego systemu naświetlania, przerw w terapii, oceny rozmiarów guza, głębokości nacieku oraz dozymetrii optycznej, co utrudnia obiektywizację efektywności metody. Dostępne wyniki badań klinicznych są trudne do porównania ze względu na brak jednolitego opisu materiału pacjentów oraz zastosowanie przez różnych autorów różnorodnych technik PDT.
Waldemar Placek
Katedra i Klinika Dermatologii, Chorób Przenoszonych Drogą Płciową i Immunologii Klinicznej, Miejski Szpital Zespolony w Olsztynie