Jakie są aktualnie możliwości leczenia rdzeniowego zaniku mięśni?
W leczeniu SMA dokonał się w ostatnich latach prawdziwy przełom. Do niedawna pacjentom mogliśmy zaoferować jedynie rehabilitację, opiekę ortopedyczną, wsparcie oddechowe czy żywieniowe. Obecnie na świecie zarejestrowane są trzy terapie modyfikujące przebieg choroby.
Im szybciej wdrożona jest terapia, tym lepsze są jej efekty, dlatego tak ważne są badania przesiewowe noworodków. Dzięki nim, możliwe jest rozpoczęcie leczenia, zanim jeszcze pojawią się objawy choroby. Wiemy, że objawy, takie jak nawet niewielkie osłabienie czy zeszczuplenie mięśni, oznaczają, że doszło już do uszkodzenia motoneuronów, a cały proces chorobowy zapewne rozpoczął się dużo wcześniej. Ważne jest więc, żeby wdrożyć leczenie ochraniające motoneurony i zapobiegające ich obumieraniu, zanim do tego dojdzie. Wtedy pacjent ma większe szanse na bycie bardziej sprawnym, a nawet w pełni sprawnym.
Nowoczesne terapie dają szanse na zatrzymanie choroby, co w chorobach przewlekłych, stale postępujących, jest już ogromnym sukcesem, ale co więcej – u znakomitej większości leczonych pacjentów obserwujemy poprawę stanu ruchowego, a także innych funkcji – połykania, oddychania, mówienia. To ogromna korzyść dla samego pacjenta, który może realizować swoje plany życiowe, pasje, marzenia. To również korzyść dla całego jego otoczenia, bo bardziej sprawny pacjent jest bardziej samodzielny i nie wymaga tak dużego zaangażowania opiekunów.
Na czym polega działanie leków na SMA?
Jak wspomniałam, obecnie zarejestrowane są trzy terapie modyfikujące przebieg SMA. Terapia genowa polega na dostarczeniu do organizmu pacjenta prawidłowego genu SMN1 za pomocą nośnika czyli tzw. wektora, którym jest mały, zmodyfikowany genetycznie wirus. Lek, w postaci ogromnej liczby cząsteczek wirusa zawierającego gen SMN1, podaje się w jednorazowym wlewie dożylnym.
Dwa pozostałe leki – nusinersen i risdiplam – działają inaczej. Ich celem jest, bliźniaczy do genu SMN1, gen SMN2. Gen SMN2 posiada każdy z nas i jest to w pewnym sensie gen zapasowy. U osoby zdrowej głównym źródłem białka SMN jest gen SMN1, który produkuje około 85-90% białka SMN. Gen SMN2, ze względu na niewielkie różnice w budowie w porównaniu z genem SMN1, produkuje jedynie około 10-15% białka SMN. U osoby chorej gen SMN1 jest zmutowany i nie działa, a zatem całość znajdującego się w organizmie białka SMN pochodzi z tego zapasowego genu SMN2. To, ile kopii zapasowego genu SMN2 posiada pacjent, a zatem ile prawidłowego białka SMN produkuje jego organizm, przekłada się na ciężkość objawów. Im mniej kopii genu SMN2 i mniej białka SMN, tym cięższy przebieg choroby. Większość pacjentów z SMA1 ma zazwyczaj tylko dwie kopie genu SMN2, pacjenci z SMA 2 najczęściej mają trzy kopie tego genu, natomiast pacjenci z typem 3 i 4 mają 3-4, a nawet więcej kopii genu SMN2.
Działanie nusinersenu i risdiplamu polega na takiej modyfikacji genu SMN2, która prowadzi do zwiększania produkcji białka SMN. Przeprowadzone badania kliniczne potwierdziły, że u osób otrzymujących te leki wzrasta poziom białka SMN.
Na czym polega różnica pomiędzy tymi dwoma lekami działającymi na gen SMN2?
Nusinersen, czyli jedyna obecnie refundowana w Polsce terapia SMA, jest tzw. antysensownym nukleotydem, który nie przechodzi przez barierę krew-mózg i dlatego musi być podawany jak najbliżej motoneuronów, czyli bezpośrednio do kanału kręgowego. Risdiplam jest natomiast małą cząsteczką, która z łatwością penetruje do różnych tkanek, a także przechodzi też przez barierę krew-mózg, co umożliwia podawanie tego leku drogą doustną.
Risdiplam jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, a następnie wraz z krwią dostarczany do wszystkich narządów. Jest to o tyle istotne, że białko SMN występuje we wszystkich tkankach i u pacjentów z SMA jego poziom jest obniżony nie tylko w rdzeniu, ale także w wątrobie, sercu czy w kościach. Risdiplam jest pierwszą doustną terapią SMA.
Risdiplam został dopuszczony do stosowania u dzieci i dorosłych z SMA w UE w marcu 2021 roku. Na jakiej podstawie nastąpiła ta rejestracja?
Każdy lek, żeby mógł wejść do ogólnego stosowania, musi przejść szereg badań przedklinicznych i klinicznych, które najpierw udowadniają, że terapia jest bezpieczna, a następnie, że jest skuteczna. Risdiplam był – i nadal jest – badany w czterech programach badań klinicznych: FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH i RAINBOWFISH.
Badanie FIREFISH rozpoczęło się w 2016 r. i obejmowało niemowlęta pomiędzy 1 a 7 miesiącem życia, z dwiema kopiami genu SMN2 i z typem 1 SMA. W pierwszej fazie tego badania dobierano dawkę leku: taką, która jest bezpieczna i jednocześnie skuteczna. W kolejnych fazach wszystkim dzieciom uczestniczącym w badaniu podawano już tę dobraną dawkę. Celem postawionym w tym badaniu było to, aby dziecko po 12 miesiącach leczenia osiągnęło zdolność samodzielnego siedzenia przez co najmniej 5 sekund. Pamiętajmy, że dzieci z typem 1 SMA nigdy nie siedzą samodzielnie, a zatem jeśli osiągną ten kamień milowy w rozwoju ruchowym, jest to znacząca poprawa.
Okazało się, że po 12 miesiącach przyjmowania risdiplamu 29% pacjentów było w stanie samodzielnie siedzieć przez minimum 5 sekund, a po kolejnych 12 miesiącach – zdolność samodzielnego siedzenia osiągnęło 61% dzieci. To nigdy nie zdarzyłoby się w naturalnym przebiegu choroby, bez stosowania terapii. Ponadto po 24 miesiącach leczenia 44% dzieci siedziało samodzielnie przez co najmniej 30 sekund. Jeśli chodzi o bardziej szczegółowe wyniki badania FIREFISH, to po 24 miesiącach leczenia risdiplamem 83% pacjentów nie wymagało stałej wentylacji mechanicznej, znakomita większość pacjentów (95%) zachowała zdolność połykania, a 76% mogła być odżywiana wyłącznie doustnie. Kilka procent pacjentów osiągnęło nawet zdolność chodzenia, co jest zupełnie niezwykłe w tej grupie dzieci. Kolejnym parametrem ocenianym w tym badaniu była liczba hospitalizacji.
Zanim pojawiły się leki modyfikujące przebieg SMA1, dzieci bardzo wiele czasu spędzały w szpitalu, przede wszystkim z powodu ciężkich infekcji, w tym zapalenia płuc. Średnio liczba hospitalizacji u nieleczonych dzieci wynosi 4-8 na rok. Badanie FIREFISH pokazało, że dzięki leczeniu risdiplamem, liczba hospitalizacji istotnie spadła, a 34% dzieci nie wymagało ani jednej hospitalizacji w ciągu 2 lat terapii. Co bardzo ważne, nie odnotowano żadnych objawów niepożądanych związanych z lekiem, które spowodowałyby wyłączenie pacjenta z badania.
Drugie badanie kliniczne – badanie SUNFISH – obejmowało pacjentów od 2 do 25 roku życia z SMA typu 2 oraz typu 3, którzy utracili zdolność samodzielnego chodzenia. W fazie pierwszej tego badania, podobnie jak w badaniu FIREFISH, dobierano bezpieczną i skuteczną dawkę leku, dostosowaną do wagi pacjenta. Następnie rozpoczęła się faza druga, w której przez pierwsze 12 miesięcy 1/3 uczestników badania otrzymywała placebo (substancję nieaktywną), a druga grupa pacjentów (2/3) otrzymywała risdiplam.
Było to badanie podwójnie zaślepione, co oznacza, że ani pacjent ani lekarz nie wiedzą, czy pacjent otrzymuje lek czy placebo. Najważniejszym parametrem ocenianym w tym badaniu była zmiana w skali MFM (Motor Function Measure) po 12 i 24 miesiącach leczenia. W naturalnym przebiegu choroby ta zmiana jest zawsze negatywna, czyli pacjenci tracą kolejne punkty, natomiast w badaniu SUNFISH była to zmiana pozytywna, pacjenci po 24 miesiącach leczenia uzyskiwali kolejne punkty, co odzwierciedlało ich większą sprawność. Istotna poprawa była widoczna także w skali RULM, dotyczącej funkcji kończyn górnych, oraz w kwestionariuszach subiektywnej oceny pacjentów i ich opiekunów.
Pozytywne wyniki badań FIREFISH i SUNFISH stały się podstawą do zarejestrowania risdiplamu. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, jest to lek przeznaczony do stosowania u pacjentów powyżej 2 miesiąca życia z potwierdzonym badaniem genetycznym SMA, z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1, 2 lub 3, lub z jedną, dwiema, trzema lub czterema kopiami genu SMN2, czyli także u pacjentów bezobjawowych. Populacja pacjentów, u których może być stosowany risdiplam, jest więc szeroka, wyłączeni są jedynie pacjenci z SMA typu 4.
Po rejestracji leku, badania FIREFISH i SUNFISH przeszły w tzw. fazę przedłużoną, otwartą i trwają dalej, aby nadal obserwować bezpieczeństwo i skuteczność leczenia. Pacjenci otrzymujący lek w tych badaniach są nadal poddawani regularnej ocenie, monitorowane jest także bezpieczeństwo terapii.
Czytaj też:
Mięśnie – budowa, funkcje, działanie i rodzaje mięśni