Niedawno stworzona mapa koronawirusa pokazuje wszystkie jego białka oraz wszystkie białka znalezione w ludzkim ciele, z którymi białka wirusowe mogłyby wchodzić w interakcje.
Teoretycznie każde skrzyżowanie na mapie białek wirusowych i ludzkich to miejsce, w którym leki mogłyby zwalczać koronawirusa. Ale zamiast próbować opracowywać nowe leki do pracy w tych punktach interakcji, naukowcy przyjrzeli się ponad 2000 unikalnych leków zatwierdzonych przez FDA do użytku przez ludzi. Wierzyli, że gdzieś na tej długiej liście znajdzie się kilka leków lub związków, które oddziałują z tymi samymi białkami ludzkimi co koronawirus i... mieli rację.
Multidyscyplinarny zespół badaczy z University of California w San Francisco, zwany QCRG, zidentyfikował 69 istniejących leków i związków mogących leczyć COVID-19. Miesiąc temu zaczęli wysyłać te leki do Institut Pasteur w Paryżu i Mount Sinai w Nowym Jorku, aby sprawdzić, czy faktycznie zwalczają koronawirusa.
W ciągu ostatnich czterech tygodni przetestowali 47 spośród tych leków i związków w laboratorium przeciwko żywemu koronawirusowi. Zidentyfikowali kilka obiecujących kierunków leczenia i dwa osobne mechanizmy wpływu tych leków na zakażenie SARS-CoV-2.
Czytaj też:
Koronawirus. Czy można zarazić się nim dwa razy?
Proces testowania
Opracowana mapa i przegląd leków FDA, w którym naukowcy ją sprawdzili, wykazały, że istnieją potencjalne interakcje między wirusem, komórkami ludzkimi a istniejącymi lekami lub związkami. Ale nie wiedzieli, czy te leki spowodują, że osoba będzie bardziej odporna na wirusa, bardziej podatna lub że stanie się cokolwiek. Aby znaleźć te odpowiedzi, potrzebowali trzech rzeczy: leków, żywego wirusa i komórek, w których można je przetestować. Optymalne byłoby przetestowanie leków w zainfekowanych komórkach ludzkich.
Jednak naukowcy nie wiedzą jeszcze, które komórki ludzkie najlepiej sprawdzają się w badaniu koronawirusa w laboratorium. Zamiast tego wykorzystali komórki afrykańskiej zielonej małpy, które są często używane zamiast komórek ludzkich do testowania leków przeciwwirusowych. Można je łatwo zainfekować koronawirusem i wówczas reagują na leki w sposób podobny do ludzkich komórek.
Po zarażeniu tych małpich komórek żywym wirusem partnerskie zespoły naukowe w Paryżu i Nowym Jorku dodały leki, które amerykańscy naukowcy przeanalizowali do połowy z nich, i utrzymywali drugą połowę jako kontrolną. Następnie zmierzono ilość wirusa w próbkach i liczbę żywych komórek. Jeśli próbki z lekami miały mniejszą liczbę wirusów i więcej komórek żywych w porównaniu do kontrolnych, sugerowałoby to, że leki zakłócają replikację wirusa. Zespoły również szukały informacji na temat toksyczności leków dla komórek.
Po posortowaniu wyników setek eksperymentów z wykorzystaniem 47 leków wydaje się, że przewidywania dotyczące interakcji były prawidłowe. Niektóre leki faktycznie działają w celu zwalczania koronawirusa, podczas gdy inne zwiększają podatność komórek na infekcje. Niezwykle ważne jest, aby pamiętać, że są to wstępne ustalenia i nie zostały przetestowane na ludziach. Nikt nie powinien zatem kupować tych leków w celu samodzielnego leczenia.
Ale wyniki są interesujące z dwóch powodów. Nie tylko naukowcy znaleźli pojedyncze leki, które wyglądają obiecująco w walce z koronawirusem lub mogą uczynić ludzi bardziej podatnymi na leczenie. Wiedzą za to już na poziomie komórkowym, dlaczego tak się dzieje. Zidentyfikowali dwie grupy leków, które wpływają na wirusa, i robią to na dwa różne sposoby, z których jeden nigdy nie został opisany.
Zakłócanie translacji
Na poziomie podstawowym wirusy rozprzestrzeniają się, wchodząc do komórki, przejmując kontrolę nad jej „oprogramowaniem” i wykorzystując ją do stworzenia większej liczby kopii wirusa. Te nowe wirusy następnie infekują inne komórki. Jeden etap tego procesu obejmuje komórkę wytwarzającą nowe białka wirusowe z wirusowego RNA. To się nazywa tłumaczenie.
Podczas przeglądania mapy zauważyliśmy, że kilka białek wirusowych wchodzi w interakcje z białkami ludzkimi zaangażowanymi w translację, a wiele leków wchodzi w interakcje z tymi białkami. Po ich przetestowaniu znaleźliśmy dwa związki, które zakłócają translację wirusa.
Te dwa związki nazywane są ternatyną-4 i zotatifiną. Oba są obecnie stosowane w leczeniu szpiczaka mnogiego i wydają się zwalczać COVID-19 przez wiązanie i hamowanie białek w komórce, które są potrzebne do translacji.
Plitidepsyna jest cząsteczką podobną do ternatyny-4 i obecnie przechodzi badanie kliniczne w celu leczenia COVID-19. Drugi lek, zotatifina, uderza w inne białko zaangażowane w translację. Współpracujemy z dyrektorem generalnym firmy, która ją produkuje, aby jak najszybciej wprowadzić ją do badań klinicznych.
Czytaj też:
Koronawirus był we Francji już w grudniu. Pacjentka nie wie, jak się zaraziła. Nie podróżowała
Receptory Sigma
Druga zidentyfikowana grupa leków działa w zupełnie inny sposób.
Receptory komórkowe znajdują się zarówno wewnątrz, jak i na powierzchni wszystkich komórek. Działają jak wyspecjalizowane przełączniki. Kiedy konkretna cząsteczka wiąże się z określonym receptorem, mówi komórce, aby wykonała określone zadanie. Wirusy często wykorzystują receptory do infekowania komórek.
Opracowana przez naukowców mapa zidentyfikowała dwa obiecujące receptory komórek wirusa odry do leczenia farmakologicznego, SigmaR1 i SigmaR2. Testy potwierdziły te podejrzenia. Naukowcy zidentyfikowali siedem leków lub cząsteczek, które oddziałują z tymi receptorami. Dwa leki przeciwpsychotyczne, haloperidol i melperon, stosowane w leczeniu schizofrenii, wykazywały działanie przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV-2.
Dwa silne leki przeciwhistaminowe, klemastyna i kloperastyna, również wykazywały aktywność przeciwwirusową, podobnie jak związek PB28 i żeński hormon progesteron. Jednak wszystkie te interakcje dotychczas obserwowano tylko w komórkach małpy na płytkach Petriego.
W tej chwili naukowcy nie wiedzą dokładnie, w jaki sposób białka wirusowe manipulują receptorami SigmaR1 i SigmaR2. Uważają, że wirus wykorzystuje te receptory do tworzenia kopii, więc zmniejszenie ich aktywności prawdopodobnie hamuje replikację i zmniejsza infekcję.
Co ciekawe, siódmy związek, składnik powszechnie występujący w środkach hamujących kaszel, zwany dekstrometorfanem działa odwrotnie: jego obecność pomaga wirusowi. Gdy traktowano zainfekowane komórki tym związkiem, wirus był w stanie łatwiej się replikować i więcej komórek zmarło. Jest to potencjalnie bardzo ważne odkrycie, ale potrzeba więcej testów, aby ustalić, czy syrop na kaszel z tym składnikiem powinien być unikany przez osobę, która ma COVID-19. Wszystkie te odkrycia, choć ekscytujące, muszą przejść badania kliniczne.
Inną interesującą rzeczą do odnotowania jest to, że hydroksychlorochina – kontrowersyjny lek, który wykazał mieszane wyniki w leczeniu COVID-19 – również wiąże się z receptorami SigmaR1 i SigmaR2. Ale na podstawie eksperymentów w obu laboratoriach naukowcy nie sądzą, aby hydroksychlorochina wiązała się z nimi skutecznie.
Naukowcy od dawna wiedzą, że hydroksychlorochina łatwo wiąże się z receptorami w sercu i może powodować uszkodzenia. Z powodu tych różnic naukowcy nie uważają, że hydroksychlorochina jest niezawodnym środkiem leczniczym. Trwające badania kliniczne powinny wkrótce wyjaśnić te niewiadome.
Leczenie? Wcześniej niż później
Pomysł naukowców polegał na tym, że dzięki lepszemu zrozumieniu interakcji między koronawirusem a ciałami ludzkimi mogli znaleźć metody leczenia wśród tysięcy leków i związków, które już istnieją. Ta koncepcja zadziałała: nie tylko znaleźli wiele leków, które mogą walczyć z SARS-CoV-2, ale dowiedzieli się, jak i dlaczego.
Ale to nie jedyna rzecz, którą można się ekscytować. Te same białka, które SARS-CoV-2 wykorzystuje do infekowania i replikacji w ludzkich komórkach i które są celem tych leków, są również porywane przez powiązane koronawirusy SARS-1 i MERS. Więc jeśli którykolwiek z tych leków zadziała, prawdopodobnie będzie skuteczny przeciwko COVID-22, COVID-24 lub wszelkim przyszłym iteracjom COVID, które mogą się pojawić.
Następnym krokiem jest przetestowanie tych leków w badaniach na ludziach. Rozpoczęto już ten proces i poprzez te próby badacze zbadane zostaną ważne czynniki, takie jak dawkowanie, toksyczność i potencjalne korzystne lub szkodliwe interakcje w kontekście COVID-19.
Czytaj też:
Nanoprzeciwciała lamy chronią przed koronawirusem? Intrygujące doniesienia