Chłoniaki skórne to choroby dermatologiczne czy hematologiczne?
Chłoniaki skóry to choroby, którymi zajmują się dermatolodzy i hematolodzy. Pozostają w ścisłej współpracy, lecząc pacjentów. Ale od początku: chłoniak to nowotwór złośliwy komórek układu chłonnego. Ich najczęstszą lokalizacją są węzły chłonne, czasami zajmują inne narządy układu limfatycznego, np. migdałki lub śledzionę. U niektórych pacjentów chłoniaki mogą pierwotnie zajmować inne narządy. Mówimy wtedy, że są to chłoniaki pierwotnie pozawęzłowe. Zajęcie lokalizacji pozawęzłowych może dotyczyć również pacjentów, u których równocześnie stwierdzamy zajęcie węzłów chłonnych. Wtedy wszystko zależy od tego, gdzie najpierw pojawiła się choroba. Chłoniaki pozawęzłowe mogą zajmować różne narządy, między innymi żołądek, ośrodkowy układ nerwowy, tarczycę czy właśnie skórę.
Pierwotne chłoniaki skóry są rzadkimi nowotworami; rocznie w Polsce zachoruje na takiego chłoniaka mniej więcej 1 osoba na 100 tys. w populacji. Chłoniaki pierwotnie skórne dzielimy na dwa główne typy, tj. T i B, rzadziej NK, w zależności od tego, jakie limfocyty je tworzą. Częściej występują chłoniaki wywodzące się z limfocytów T (ok. 75 proc.), rzadziej z limfocytów B (25 proc.) Jest to odwrotna sytuacja niż w przypadku wszystkich chłoniaków, w których chłoniaki B-komórkowe stanowią większość.
W przypadku pierwotnych chłoniaków skóry oprócz zajęcia skóry może dochodzić w miarę czasu trwania choroby do zajęcia węzłów chłonnych, krwi obwodowej, szpiku i innych narządów wewnętrznych. Jednak przez wiele lat najczęstszy chłoniak skóry T-komórkowy (tzw. ziarniniak grzybiasty) prezentuje się wyłącznie na skórze; poza nią nie zajmie innych narządów i nie można stwierdzić jego obecności w badaniach laboratoryjnych czy obrazowych. W związku z tym chłoniaki pierwotnie skórne nie będą diagnozowane przez internistów czy hematologów, częściej będą leczone przez dermatologów, wymagając specjalistycznej diagnostyki dermatologicznej opartej na analizie wycinków skóry. Zmiany skórne w chłoniakach pierwotnie skórnych mają określoną lokalizację i wygląd, a ich diagnostyka odbywa się w ośrodkach, które dysponują wykwalifikowanym zapleczem diagnostycznym. Rozpoznanie chłoniaka skórnego w najwcześniejszym okresie, tj. dwa-trzy lata od początku choroby, i wdrożenie odpowiedniego leczenia dermatologicznego przeciwchłoniakowego jest największym sukcesem współczesnej medycyny. Wczesne wykrycie chłoniaka skórnego i jego odpowiednie leczenie jest w stanie nie tylko zahamować przebieg choroby, ale może wprowadzić pacjenta w wieloletnią remisję. To bardzo ważne, ponieważ na chłoniaki skórne chorują często młodzi dorośli, ok. 50 r.ż. W przypadku późnej diagnozy istnieje większe ryzyko progresji choroby i zajęcia węzłów chłonnych, krwi i innych narządów wewnętrznych, co pogarsza rokowanie. Do oceny stopnia zaawansowania chłoniaka uwzględnia się informacje o zajęciu innych struktur poza skórą. Rokowanie pogarsza się wraz ze stopniem zaawansowania choroby.
Najczęstszym pierwotnymi chłoniakami skóry są ziarniniak grzybiasty i zespół Sezary’ego.
Nie jest łatwo rozpoznać chłoniaki skórne?
Rozpoznanie jest często trudne, a proces diagnostyczny długi. Objawy są niespecyficzne i na początku mogą być interpretowane jako objawy innych przewlekłych chorób skóry. Nie każdy ośrodek dermatologiczny dysponuje zapleczem diagnostycznym. Pewne jest, że w przypadku pacjenta z uporczywymi i nasilającymi się zmianami skórnymi, które są czerwone, łuszczą się, swędzą i zajmują zasłonięte okolice ciała, tj. pośladki, piersi czy boczne powierzchnie tułowia, należy pobrać wycinki skóry na badanie patologiczne. Początkowe zmiany skórne w przebiegu chłoniaka skóry T-komórkowego, jakim jest ziarniniak grzybiasty, mogą imitować zmiany alergiczne o typie wyprysku, atopowego zapalenia skóry (AZS), łuszczycy, twardziny skórnej ograniczonej czy odczynów polekowych.
W miarę nasilania się zmian plamy przechodzą w spoiste nacieki czy guzki, którym często towarzyszy uporczywy świąd skóry. Najtrudniejsze do rozpoznania i różnicowania są chłoniaki skórne powstające na podłożu wcześniej istniejących przewlekłych zapalnych chorób skóry. A jedna z teorii patogenezy chłoniaków skórnych mówi, że zezłośliwienie limfocytów pozostaje w związku z przewlekłym drażnieniem skóry i stymulacją układu odpornościowego z nią związanego. U pacjentów z przewlekłymi zmianami skórnymi wywiad chorobowy, wygląd zmian, czas ich trwania determinują konieczność pobrania wycinków z podejrzanych zmian. Do ich oceny mikroskopowej potrzebna jest znajomość odmienności obrazów mikroskopowych dermatoz zapalnych i chłoniaków skóry przez konsultującego wycinek patologa czy dermatopatologa.
Najczęściej występującym pierwotnym chłoniakiem skórnym T-komórkowym jest ziarniniak grzybiasty (ok. 60 proc.); drugi, rzadszy, to zespół Sezary’ego, charakteryzujący się od początku triadą objawów: uogólnionym stanem zapalnym skóry z zajęciem >80 proc. powierzchni skóry (erytrodermia), powiększeniem węzłów chłonnych, zajęciem krwi obwodowej. W związku z zajęciem krwi obwodowej od początku choroby zespół Sezary’ego w najnowszej klasyfikacji WHO został włączony do białaczek z dojrzałych limfocytów T.
Czas przeżycia pacjenta zależy od zaawansowania choroby w momencie rozpoznania i waha się od 1-2 lat do kilkudziesięciu lat. Z kolei zespół Sezary’ego rozwija się szybko i charakteryzuje się zdecydowanie krótszym czasem przeżycia. Mediana czasu przeżycia to 2-5 lat.
Jak potwierdza się, że przyczyną zmian jest chłoniak skórny?
Rozpoznanie pierwotnego chłoniaka skóry T-komórkowego jest stawiane na podstawie korelacji obrazu klinicznego z badaniem histopatologicznym wycinka skóry z wykorzystaniem barwień immunohistochemicznych na markery limfocytów T. Czasami konieczne jest wykonanie kilku biopsji, zanim zostanie postawione rozpoznanie. Diagnostyka powinna się odbywać w ośrodkach referencyjnych dermatologicznych, mających doświadczenie w takiej diagnostyce, ponieważ różnicowanie przewlekłych dermatoz zapalnych, odczynów polekowych lub tzw. stanów rzekomochłoniakowych z chłoniakiem skóry ma większy związek z doświadczeniem konsultującego patologa niż wynikiem barwień immunohistochemicznych. Co więcej, liszajowate odczyny zapalne, które występują w różnych chorobach dermatologicznych i odczynach polekowych w barwieniach immunohistochemicznych mogą dać wynik fałszywy, wysoce sugerujący ziarniniaka grzybiastego, którego pacjent nie ma.
Czy to ma znaczenie? Ogromne. W odczynach polekowych rzekomochłoniakowych wystarczy odstawić lek odpowiedzialny za ich powstawanie i pacjent będzie zdrowy. Inny przykład: pacjent z ciężkim atopowym zapaleniem skóry: skierować go na nowoczesną terapię lekiem biologicznym dupilumabem czy na terapię lekiem przeciwchłoniakowym, bo może po 20 latach rozwinął (na podłożu wyprysku atopowego) chłoniaka T-komórkowego, a jeżeli tak, to jakiego.
Jak można ocenić możliwości leczenia w Polsce chłoniaków skórnych? Co powinno się zmienić?
Ostatnie lata przyniosły poprawę możliwości leczenia pierwotnych chłoniaków skóry. W przypadkach zaawansowanych od niedawna jest możliwość stosowania brentuksymabu vedotin dla pacjentów chorych na ziarniniaka grzybiastego lub pierwotnie skórnego chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek i obecnością antygenu CD30 na limfocytach T. Jednak medycyna się rozwija, pojawiają się nowe możliwości terapii. Niektórych możliwości leczenia jeszcze w Polsce nie mamy; dotyczy to zwłaszcza leków celowanych i immunoterapii.
Jednym z leków, na które czekamy, jest przeciwciało anty CCR4 – mogamulizumab, który został w 2018 r. zarejestrowany przez FDA u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią ziarniaka grzybiastego lub z zespołem Sezary’ego. Lek ten jest również zarejestrowany w Europie. W wielu ośrodkach na świecie lek ten jest coraz częściej stosowany, w Polsce jest dostępny jedynie w ramach procedury Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych, której zastosowanie jest możliwe dopiero po wyczerpaniu wszystkich dostępnych opcji, nawet jeżeli wiadomo o nich, że nie są optymalną opcją leczenia dla danego pacjenta. Mogamulizumab jest skuteczny. W badaniu rejestracyjnym jego zastosowanie wiązało się z uzyskaniem wyższego odsetka odpowiedzi i wydłużeniem tzw. czasu wolnego od progresji, będącego jednym z podstawowych parametrów ocenianych w badaniach klinicznych w hematoonkologii. Co istotne, poprawie ulega też funkcjonowanie pacjenta. Mogamulizumab znacznie zmniejsza nasilenie choroby w obrębie skóry i krwi obwodowej, zmniejsza istotnie nasilenie świądu, poprawia istotnie jakość życia, która w przypadku pierwotnych chłoniaków skóry jest bardzo zła. Jako środowisko chcielibyśmy mieć możliwość stosowania tego leku nie tylko w ramach procedury RDTL.
Mimo postępu, jaki się dokonuje w zakresie skutecznych terapii w leczeniu chłoniaków skóry, dostęp pacjentów do nowych terapii w Polsce pozostaje ograniczony.