W ostatnim wykazie leków o wysokim poziomie innowacyjności (TLI) znalazła się olipudaza alfa w leczeniu rzadkiej choroby, jaką jest ASMD. Co to właściwie za choroba; niewiele osób o niej słyszało…
ASMD to skrót pochodzący z języka angielskiego: acid sphingomyelinase deficiency, co oznacza deficyt kwaśnej sfingomielinazy. Jest to choroba uwarunkowana genetycznie, należąca do wrodzonych chorób metabolicznych, z grupy lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Jej istota polega na niedoborze (braku) aktywności enzymu lizosomalnego (sfingomielinazy), który w warunkach prawidłowych odpowiada za katabolizm (rozkład) sfingomieliny. W sytuacji jego niedoboru dochodzi do gromadzenia sfingomieliny w komórkach różnych narządów. Dokładna częstość występowania ASMD nie jest znana. Szacuje się, że występuje z częstością ok. 1 na 200 tys. urodzeń.
To nie jest jednak jedna choroba, są jej różne postaci?
Klinicznie wyróżnia się trzy postaci choroby: postać niemowlęca neurologiczno-trzewna ASMD typu A, dawniej utożsamiana z chorobą Niemanna i Picka typu A. Charakteryzuje się wybitnie niepomyślnym rokowaniem, prowadząc do śmierci dziecka, zwykle przed ukończeniem 3. roku życia. Druga to postać przewlekła trzewna ASMD typu B, dawniej zwana chorobą Niemanna i Picka typu B, w której nie występuje zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. Trzecia to postać przewlekła neurologiczno-trzewna ASMD typu A/B, dawniej zwana chorobą Niemanna i Picka typu A/B, stanowiąca postać pośrednią pomiędzy dwiema powyższymi.
Należy pamiętać, że jest to choroba, która u każdego pacjenta może mieć inny przebieg, w różnym tempie się rozwijać, dawać różne objawy.
Co jest jej przyczyną?
Uszkodzony gen (SMPD1), który koduje białko będące enzymem – sfingomielinazą. Obserwujemy więc w tej chorobie defekt genu, a w jego następstwie niedobór lub brak aktywności enzymu. W rezultacie dochodzi do wielu konsekwencji na poziomie komórkowym przekładających się na dolegliwości i objawy ze strony pacjenta
A jakie objawy ma pacjent?
Najczęściej występuje powiększenie wątroby i śledziony, będące efektem gromadzenia sfingomieliny. Jest to objaw stwierdzany w badaniu przedmiotowym pacjenta, a powiększone narządy, tj. wątroba i śledziona, są twarde palpacyjnie, co sugeruje przewlekły proces spichrzania. Choroba uszkadza także komórki wątrobowe (hepatocyty), co przejawia się jako podwyższona aktywność aminotransferaz, tzw. prób wątrobowych. Deficyt sfingomielinazy może powodować rozwój włóknienia, a nawet marskości wątroby, jednakże to powikłanie rozwija się rzadko w grupie polskich pacjentów.
W trakcie choroby dochodzi do rozwoju małopłytkowości w wyniku nacieczenia szpiku oraz jako efekt hipersplenizmu –nadmiernego niszczenia krwinek przez makrofagi śledziony. W związku z tym występują objawy skazy krwotocznej małopłytkowej, np. krwawienie ze śluzówek, wybroczyny i podbiegnięcia krwawe, skłonność do łatwego siniaczenia się. Może wystąpić także niedokrwistość, efektem której jest uczucie zmęczenia. Inna grupa objawów wynika z zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Jeśli mamy do czynienia z ASMD typu A, to ta choroba zazwyczaj prowadzi do śmierci w pierwszych dwóch-trzech latach życia pacjenta, dochodzi bowiem wtedy do znacznej neurodegeneracji.
Samo spektrum objawów neurologicznych w deficycie sfingomielinazy może być bardzo szerokie i obejmować opóźnienie rozwoju psychoruchowego (dziecko zaczyna później siadać, później chodzić), hipotonię (wiotkość) mięśniową, objawy pozapiramidowe, sztywność mięśni (spastyczność), ataksję. Pacjenci w okresie dziecięcym z deficytem sfingomielinazy mają częste infekcje układu oddechowego. W tej chorobie dochodzi także do zajęcia płuc. Brak enzymu powoduje spichrzanie sfingomieliny w płucach, oskrzelach.
Jak pokazują badania, średnia przeżywalność nieleczonych przyczynowo pacjentów z ASMD typu A/B lub B to ok. 30 lat.
Jak rozpoznaje się tę chorobę?
Diagnostyka polega przede wszystkim na wykazaniu tego braku aktywności enzymu kwaśnej sfingomielinazy. Obecnie metodą, którą stosujemy, jest analiza aktywności tego enzymu w tzw. suchej kropli krwi (dried blood spot). Jest to metoda badania zaczerpnięta z badań przesiewowych noworodków, która polega na tym, że przysłowiową kroplę krwi nakrapla się na bibułkę, która to stanowi materiał do badania aktywności enzymu. Ale w dzisiejszych czasach wykazanie braku aktywności enzymu stanowi tylko połowę sukcesu, ponieważ zawsze powinniśmy dążyć do analizy molekularnej i wykazania defektu genu kodującego sfingomielinazę (SMPD1).
Czyli niepotrzebna jest diagnostyka różnicowa w stosunku do choroby Gauchera? Podobno ASMD można z nią pomylić.
Patomechanizm obu chorób jest podobny. W chorobie Gauchera, stanowiącej najczęstszą chorobę lizosomalną, mamy deficyt aktywności enzymu β-glukocerebrozydazy, w wyniku którego dochodzi do spichrzania glukocerebrozydu m.in. w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego wątroby i śledziony. Objawy kliniczne postaci nie-neuronopatycznej (typ 1) choroby Gauchera są podobne do tych obserwowanych w postaci przewlekłej trzewnej deficytu sfingomielinazy – znaczne powiększenie wątroby i śledziony, małopłytkowość. Dlatego też u każdego pacjenta z powiększeniem wątroby i śledziony należy w pierwszej kolejności wykluczyć chorobę Gauchera, a następnie deficyt sfingomielinazy. Obecnie stosowane metody diagnostyczne, tj. test suchej kropli krwi, pozwalają na jednoczasową analizę obu enzymów.
I dochodzimy do sprawy najważniejszej: na czym polega leczenie ASMD?
Do niedawna leczenia przyczynowego nie było, leczenie opierało się głównie na postępowaniu objawowym. Stosunkowo niedawno pojawiła się enzymatyczna terapia zastępcza. Z uwagi na to, że istotą choroby ASMD jest niedobór aktywności enzymu – sfingomielinazy, to leczenie polega na substytucji (dożylnej) brakującego enzymu. Leczenie zostało zarejestrowane przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMA), a w Polsce uzyskało status terapii przełomowej. Teraz już tylko czekamy na możliwość leczenia pacjentów w ramach programu lekowego. Biorąc pod uwagę bardzo dobre wyniki badań klinicznych, mam nadzieję, że to leczenie będzie dostępne w naszym kraju w ciągu najbliższych sześciu miesięcy.
W jaki sposób terapia zastępcza może pomóc pacjentom?
Olipudaza alfa, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, jest przeznaczona do stosowania u dzieci i młodzieży oraz dorosłych jako enzymatyczna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru kwaśnej sfingomielinazy (ASMD) typu A/B lub B, niezwiązanych z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. Olipudaza alfa nie przenika bariery krew-mózg, dlatego nie ma wpływu na objawy neurologiczne.
Jaka jest skuteczność leczenia?
Kluczem jest wczesne rozpoznanie choroby i jak najszybsze wdrożenie leczenia. Badania kliniczne wykazały, że olipudaza alfa jest skuteczna w zmniejszaniu objętości wątroby i śledziony, poprawia zdolność dyfuzyjną płuc i profil lipidowy w surowicy krwi zarówno u dzieci, jak u dorosłych. Efekty kliniczne były obserwowane w ciągu pierwszych sześciu-dwunastu miesięcy leczenia.
Jak wspomniałem, ASMD to choroba uwarunkowana genetycznie, w której defekt dotyczy każdej komórki, a ekspresja kliniczna dotyczy zwłaszcza układu monocytów-makrofagów (wątroby, śledziony, szpiku kostnego, płuc) praz hepatocytów. Patomechanizm ASMD, jak każdej wrodzonej choroby metabolicznej, jest złożony, zasadniczo sprowadza się do zaburzenia hemostazy wewnątrzkomórkowej. Leczenie nie daje możliwości wyleczenia, w dosłownym pojęciu, a jest jedynie modyfikacją fenotypu choroby. Powoduje więc łagodzenie, spowolnienie lub zapobieganie postępowi choroby. Dla pacjentów, którzy do tej pory nie mieli nic, a sama choroba postępowała, szansa na otrzymanie takiej terapii to bardzo wiele.
Rozmawiała Barbara Jagas