Sukces badań przesiewowych w Polsce
Sytuację przyszłych pacjentów, którzy właśnie się rodzą, zmienił wprowadzany w Polsce od kwietnia 2021 r., program powszechnych badań przesiewowych w kierunku SMA.
Jak wyjaśnia dr hab. n. med. Monika Gos, kierownik Pracowni Genetyki Rozwoju Zakładu Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie pierwotny plan zakładał stopniowe włączanie do programu kolejnych województw, w terminie do końca roku 2022. Tymczasem udało się objąć nim całą Polskę już 28 marca 2022 r.
- Do zeszłego tygodnia przebadaliśmy ok. 219 tys. noworodków. SMA potwierdziliśmy u 31 pacjentów, co przekłada się na częstość występowania choroby 1/6800 urodzeń. U większości pacjentów włączono leczenie celowane w ramach programu lekowego lub badań klinicznych. Kilku pacjentów ze względu na obecność 4-5 kopii genu SMN2 nie otrzymało terapii, tylko regularny monitoring pod kątem zaburzeń charakterystycznych dla SMA – podkreśla.
Ścieżka diagnostyczna małego pacjenta
Dr hab. Gos wyjaśnia, że badania przesiewowe w kierunku SMA są wykonywane za pomocą testu PCR- HRM. Badanie polega na pobraniu od każdego dziecka, w drugiej - trzeciej dobie po urodzeniu kropli krwi, na bibułę. Materiał trafia do Zakładu Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie albo też, w przypadku woj. zachodniopomorskiego, do Pracowni Badań Przesiewowych Zakładu Medycyny Nuklearnej SPSK Nr 1 w Szczecinie. Warunkiem wykonania badania w kierunku SMA jest wyrażenie zgody na badania molekularne przez opiekuna prawnego.
- Test wykorzystywany w badaniach przesiewowych wykrywa homozygotyczną delecję egzonu 7 genu SMN1, która dotyczy 95-98 proc. przypadków choroby. Wynik badania jest weryfikowany
z wykorzystaniem innej metody, najczęściej MLPA. Wynik tego badania otrzymywany jest w 5-6 dobie od rejestracji bibuły i przekazany do ośrodka leczącego SMA. We współpracy z Zespołem Koordynacyjnym ds. Leczenia Chorych na Rdzeniowy Zanik Mięśni opracowano system powiadamiania ośrodków regionalnych o pozytywnych wynikach testów przesiewowych. Ośrodki te dokonują pierwszej oceny klinicznej dziecka, informują opiekunów o pozytywnym wyniku i pobierają próbkę krwi do badania weryfikującego. Między pierwszym a drugim badaniem mija średnio sześć dni, a włączenie do leczenia następuje między 15. a 22. dniem życia dziecka – mówi dr hab. Gos.
Sześć lat od przełomu
Wynalezienie pierwsza terapii w leczeniu SMA – nusinersenu – okazało się przełomem. Jego rejestracja przez FDA przypada na 2016 r. Trzy lata później, w styczniu 2019 r. uzyskali do niej dostęp wszyscy polscy pacjenci w ramach programu lekowego „Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni”. Pierwsze podania leku rozpoczęły się na przełomie lutego i marca 2019 roku. Dziś z programu korzysta ok. 750 chorych na liczącą ok. 1100 osób polską populację. 45 proc. z tej grupy to osoby dorosłe.
Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO) o ukierunkowanym działaniu, który celuje w podstawową przyczynę SMA poprzez zwiększanie ilości pełnowartościowego białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN). Podawany jest bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie znajdują się neurony ruchowe, co zapewnia leczenie w miejscu, w którym rozpoczyna się choroba.
Terapia została zarejestrowana do stosowania u niemowląt, dzieci i osób dorosłych z SMA i dostępna jest w ramach refundacji w 65 krajach.
Spektakularne efekty leczenia przedobjawowego
Prof. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, kierownik Kliniki Neurologii Rozwojowej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego GUM podkreśla, że leczenie przynosi poprawę wszystkim chorym, a podanie przedobjawowe sprawia, że dzieci rozwijają się wręcz rewelacyjnie.
- Na wysoką efektywność terapii wdrożonej przedobjawowo wskazują doniesienia naukowe płynące
z badań klinicznych. W badaniu NURTURE dotyczących leku nusinersen mamy ponad 5. letnie wyniki badań w grupie 25 pacjentów przedobjawowych. Piętnaścioro z nich to dzieci z dwiema kopiami genu SMN2 a dziesięcioro z trzema. Wiek w momencie podania pierwszej dawki leku wynosi średnio 19 dni. Żaden z pacjentów nie został wykluczony z badania a znakomita większość rozwija się zgodnie
z kalendarzem rozwojowym. Wszyscy pacjenci samodzielnie siedzą i oddychają, 96 proc. chodzi
z podparciem, a 88 proc chodzi samodzielnie - zaznacza prof. Mazurkiewicz-Bełdzińska.
Z kolei – jak dodaje – w badaniu SPRINT – odnoszącym się do terapii genowej - onasemnogen abeparwowek, 100 proc. dzieci z dwiema kopiami genu SMN2, które otrzymały leczenie przedobjawowe, pozostało przy życiu i nie wymaga wsparcia oddechowego i żywieniowego. Wszystkie siedzą samodzielnie.
Efekty leczenia u dorosłych
Prof. Anna Kostera-Pruszczyk, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii WUM, wiceprzewodnicząca Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Chorych na SMAzwraca z kolei uwagę, na skuteczność terapii wśród osób młodych i dorosłych.
- Te efekty są inne niż u dzieci ale dla chorych równie spektakularne. Na ich obraz ma wpływ dynamika choroby, czas trwania i stopień zaawansowania choroby w momencie rozpoczęcia leczenia. W naszej Klinice w programie lekowym mamy blisko 70 osób dorosłych i starszych dzieci. W trakcie trzyletniej terapii obserwujemy zarówno skuteczność, jak i dobrą tolerancję leczenia. Udało nam się nie tylko zatrzymać postęp choroby, ale obserwujemy również bardzo istotne poprawy. Dotyczą one zarówno młodych dorosłych, jak też osób po 60. roku życia, nawet jeżeli leczenie rozpoczynali z bardzo zaawansowanymi objawami SMA – wskazuje.
W ocenie ekspertki z punktu widzenia chorych dorosłych, bardzo ważna jest wieloletnia obserwacja skuteczności leczenia. U najmłodszych dzieci poprawy są zwykle bardziej dynamiczne, dosyć szybko widoczne, u dorosłych na efekt trzeba czekać nieco dłużej, ale kolejne dawki leku i miesiące obserwacji jednoznacznie pokazują, jak bardzo dużo zyskują oni na możliwości leczenia.
Dla specjalistów bardzo ważnym dowodem prawdy jest System Monitorowania Programów Terapeutycznych (SMPT), który służy obiektywizacji skuteczności leczenia. - To spojrzenie przez pryzmat całego systemu. Pokazuje ono, że terapia nusinersenem charakteryzuje się wysoką skutecznością, zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Dotychczas nie wyłączono ani jednego pacjenta
z programu, z powodu braku skuteczności leczenia. Trzyletnie doświadczenie z lekiem pokazało również, że obawy związane z dokanałową drogą podania u osób ze skrzywieniami kręgosłupa, były nieco na wyrost. Jesteśmy w stanie u większości chorych z zaawansowanym skrzywieniem kręgosłupa podawać lek wspomagając się obrazowanie za pomocą USG lub pod kontrola tomografii komputerowej. Opublikowaliśmy własny skuteczny protokół takich podań leku – podkreśla.
Ekspertka zwraca również uwagę, że polskie wyniki leczenia pochodzące z obserwacji klinicznej są porównywalne z wynikami badań z rzeczywistych obserwacji klinicznych (RWE), raportowanych przez inne kraje europejskie.
Dla przykładu badanie obserwacyjne Meyer i wsp. prowadzone w dziewięciu ośrodkach w Niemczech, na grupie 151 pacjentów w wieku 15-69 lat z SMA typu: 1, 2, 3, leczonych średnio 19 miesięcy wykazało istotnie statystyczną poprawę u dorosłych w takich parametrach jak: pionizacja głowy
i funkcja połykania. Aż 96 proc. pacjentów biorących udział w obserwacji stwierdziło, że jest usatysfakcjonowanych z leczenia nusinersenem mimo drogi podania.
Podobne wnioski płyną z jednoośrodkowego badania Osmanovic i wsp. w Niemczech, w którym brało udział 24 dorosłych chorych w wieku 19-65 lat, z SMA 2 i 3. Przez dziesięć miesięcy 75 poc. leczonych pacjentów, zaobserwowało u siebie znaczną poprawę, a kolejne 13 proc. - stabilizację choroby. Pacjenci w tym badaniu rozpoczynając leczenie w 83 proc. oczekiwali skuteczności terapii i mieli do niej pełne zaufanie.
Inne badanie – Chen i wsp. - wykazało, że dla pacjentów o wiele ważniejsze są skuteczność i profil bezpieczeństwa leku niż wygoda drogi podawania. Opiekunowie pacjentów wskazali także, że najistotniejsze dla nich są zmiany doświadczane przez chorych w obszarach: energii i wytrzymałości (73 proc.), czynności ruchowej (61 proc.), funkcjonowania społecznego (61 proc.). Z kolei dorośli z SMA wskazali na obszary: energia i wytrzymałość (58 proc.), czynność układu oddechowego (56 proc.), czynność ruchowa (47 proc.).
W badaniu Gusset i wsp., w którym uczestniczyło 1471 pacjentów lub ich opiekunów z 19 krajów EU, aż 96,6 proc. respondentów przyznało, że stabilizacja choroby stanowiłaby dla nich istotny postęp
w leczeniu.
Rola fizjoterapii
Dr n. k. fiz. Agnieszka Stępień z Wydziału Rehabilitacji AWF w Warszawie, prezes Stowarzyszenia Fizjoterapia Polska zwraca uwagę na rolę fizjoterapii w leczeniu tej grupy chorych. - Po trzech latach doświadczeń z leczeniem farmakologicznym widać wyraźnie, że dzieci leczone we wczesnym etapie choroby, cały czas potrzebują terapii usprawniającej. Fizjoterapeuci obserwują u nich szereg zaburzeń w układzie kostno-stawowym. Problem dotyczy kilkudziesięciu procent osób z tej grupy – zaznacza.
Najczęstsze nieprawidłowości dotyczą budowy stawów biodrowych, siły mięśni szyi, niepełnego zakresu ruchu w stawach - Jeśli fizjoterapeuci nie zaopiekują się tymi problemami od samego początku to w konsekwencji dziecko może wykształcić nieprawidłowy chód lubinne formy przemieszczania się. Stajemy przed dylematem, czy pozwolić tym dzieciom raczkować, bezpiecznie stawać czy nie – podkreśla.
Inne problemy, na które wskazuje ekspertka to występowanie u dzieci skolioz, które mogą pogłębiać się wraz ze wzrostem dziecka. - Mamy cały czas w perspektywie wykonanie zabiegu operacyjnego – zaznacza.
Te doświadczenia budzą obawy fizjoterapeutów o to, jak będą rozwijać się dzieci z przesiewu noworodkowego, które otrzymały leczenie jeszcze wcześniej.
- Być może zaburzenia w ich ciele będą jeszcze mniejsze niż te występujące u dzieci, które dostały leczenie kilka lat temu. Nie możemy jednak pozostawić ich bez opieki. Stała kontrola u fizjoterapeutów sprawi, że ewentualne nieprawidłowości zostaną szybko wyłapane i korygowane – zaznacza.
Nowe terapie
Prof. Marcin Czech prezes Polskiego Towarzystwa Farmakoekonomicznego, były wiceminister zdrowia wskazuje, że kilka lat po wejściu na rynek nusinersenu, pojawiły się nowe terapie. - Obecnie w Europie zarejestrowane są trzy leki do leczenia SMA, o różnych drogach podania i podobnej efektywności. Niestety w Polsce w refundacji jest tylko nusinersen. Terapia genowa - onasemnogen abeparwowek, jest w procesie decyzyjnym w ramach Funduszu Medycznego. Pierwsza decyzja refundacyjna była negatywna ale producent złożył ponownie aplikację w nieco zawężonej populacji pacjentów. Mamy nadzieje, że negocjatorzy z obu stron wykażą się dużą elastycznością i terapia uzyska refundację – zaznacza.
Mocną stroną terapii jest jej jednorazowe podanie ale problem stanowi niezwykle wysoki koszt, który należy ponieść na samym początku. - Z punktu widzenia farmakoekonomicznego mamy olbrzymi uzysk jeśli chodzi o QALY (wskaźnik zdrowia wyrażający długość życia skorygowaną o jakość) i niesłychanie wysoki koszt farmakoterapii w momencie podania. Do rozważenia pozostaje rozłożenie płatności bądź instrumentów dzielenia ryzyka w oparciu o efekt – mówi.
-Trzeci lek – rysdyplam - podawany doustnie, niesie za sobą wszystkie elementy wygody stosowania terapii. Również znajduje się w procesie refundacji. Prowadzone są negocjacje cenowe oraz dotyczące warunków doboru populacji. Z punktu widzenia pacjenta i klinicysty refundowane powinny być wszystkie trzy terapie – dodaje.
Ekspert wskazuje, że obecnie w badaniach klinicznych są dwie inne cząsteczki: RO7204239
i Apitegromab, które mają oddziaływać na siłę mięśni w typie 2 i 3 SMA.
Oczekiwania chorych
Olbrzymią zmianę jaka się dokonała w ostatnich trzech latach w życiu chorych na SMA w Polsce dostrzega też Fundacja SMA. - Przed erą leczenia SMA było ciężką, postępującą chorobą, która w momencie diagnozy odbierała rodzicom nadzieję na cokolwiek. Jeśli pacjent otrzymywał rozpoznanie SMA typu 1. nie dożywał drugiego roku życia. Teraz mamy dostępne leczenie a od czasu objęcia całej Polski badaniami przesiewowymi, rozpoznanie choroby jest równoznaczne z podaniem terapii. Dzięki tak wczesnemu zapoczątkowaniu leczenia dzieci rozwijają się prawidłowo lub prawie prawidłowo. Oczekujemy na kolejne skuteczne terapie, nie tylko powodujące wzrost białka SMN, ale także leków, które mają na celu zwiększenie liczby włókien mięśniowych u osób z SMA i przez to, jak się oczekuje, wzrostu siły mięśniowej – wyjaśnia Dorota Raczek, prezes Fundacji.
Wskazuje ona, że mimo tak wielu zmian w podejściu do leczenia nadal pozostaje wiele obszarów do zagospodarowania. - Sama farmakoterapia w przypadku tak ciężkiej choroby nie wystarczy. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie później wymagają stałej opieki wielu specjalistów: kardiologa, diabetologa, gastroenterologa, pulmonologa, ortopedy a nawet objęcia całej rodziny opieką genetyka – bo to jest choroba genetyczna – podkreśla.
Kilka słów o SMA
SMA to ciężka choroba rzadka, w której dochodzi do obumierania neuronów ruchowych znajdujących się w rdzeniu kręgowym i w dolnej części pnia mózgu. W efekcie następuje poważne osłabieni mięśni szkieletowych, prowadzące stopniowo do ich częściowego albo całkowitego paraliżu.
Za stan ten odpowiada wada genu SMN1, która sprawia, że organizm pacjentów nie produkuje wystarczających ilości białka warunkującego przeżycie neuronów ruchowych (SMN). Choroba ujawnia się u osób w różnym wieku, jednak w ponad 90 proc. przypadków objawy pojawiają się w niemowlęctwie albo wczesnym dzieciństwie. Nieleczony rdzeniowy zanik mięśni to najczęstsza genetyczna przyczyna śmierci dzieci do 2. roku życia.
W Polsce na SMA cierpi ok. 1100 osób, rocznie rozpoznaje się około 50 nowych zachorowań.
Fundacja SMA to jedyna w Polsce organizacja zrzeszająca osoby chore na rdzeniowy zanik mięśni (SMA) oraz ich rodziny. Powstała w 2013 r. z inicjatywy rodziców dzieci chorych na SMA. Od początku istnienia Fundacja zajmuje się budowaniem wiedzy o chorobie, dostarczaniem wsparcia rodzinom zmagającym się z SMA, wspieraniem badań naukowych oraz dążeniem do wprowadzenia w Polsce nowoczesnych terapii. SMA, czyli rdzeniowy zanik mięśni, to ciężkie schorzenie nerwowo-mięśniowe o podłożu genetycznym, w którym dochodzi do obumierania neuronów w rdzeniu kręgowym odpowiadających za pracę mięśni, co stopniowo prowadzi do ich zaniku. Choroba pojawia się średnio u jednej na 5000-8000 osób, zazwyczaj w wieku niemowlęcym i jest najczęstszą genetyczną przyczyną śmierci niemowląt i małych dzieci. W Polsce co 35. osoba jest nosicielem mutacji genetycznej powodującej SMA, a liczbę chorych szacuje się na 1100 osób.
Więcej informacji na www.fsma.pl