Czym jest amyloidoza transtyretynowa? Jaka jest patogeneza i patofizjologia tej choroby?
Prof. Jacek Grzybowski: Amyloidoza transtyretynowa jest jedną z postaci amyloidozy. Jej patogeneza polega na odkładaniu się w narządach, głównie w sercu, nieprawidłowego białka – amyloidu. Powstaje ono z patologicznego przekształcania się transtyretyny, która jest nośnikowym białkiem syntetyzowanym w wątrobie i transportującym w organizmie hormony tarczycy oraz witaminę A. Defekt transtyretyny następuje podczas jej produkcji; do degeneracji może dojść również później.
W wyniku nieprawidłowego rozpadu i przekształcenia tego białka powstaje amyloid, który odkłada się pozakomórkowo w narządach, głównie w mięśniu sercowym. W badaniach obrazowych wygląda to jak przerost mięśnia sercowego, ale nie jest to przerost, tylko pogrubienie ściany właśnie w wyniku odkładania się nieprawidłowego białka. W efekcie amyloid upośledza czynność serca – bo serce musi się kurczyć i rozkurczać – a amyloid ani się nie kurczy, ani się nie rozkurcza. Następuje nie tylko pogrubienie ścian, ale również zwiększona sztywność mięśnia sercowego. A jeśli mięsień sercowy, zwłaszcza lewej komory, jest bardziej sztywny, źle się rozkurcza, prowadzi to do stopniowego rozwoju cech niewydolności serca.
Amyloidoza jest znana od ponad 150 lat, dzięki badaniom niemieckiego patomorfologa Rudolfa Virchowa, który w połowie XIX wieku odkrył amyloid w organizmie podczas sekcji. Potem, przez ponad sto lat, rozpoznanie amyloidozy stawiano praktycznie tylko sekcyjnie. Dopiero w ostatnich latach pojawiły się nowe możliwości diagnostyczne. Zaczęliśmy tę chorobę rozpoznawać za życia pacjenta. Potrafimy też w tej chwili rozróżniać różne jej typy.
Jakie są postaci tej choroby? Wszystkie mają następstwa kardiologiczne?
Istnieją dwie postaci amyloidozy transtyretynowej. Pierwsza to postać genetycznie uwarunkowana, spowodowana mutacją genu odpowiedzialnego za produkcję transtyretyny w wątrobie. W naszych realiach to postać bardzo rzadka, została rozpoznana praktycznie u kilkunastu osób. Endemicznym obszarem występowania tej choroby jest basen Morza Śródziemnego, czyli Hiszpania i Portugalia, a nie Polska. U nas częstsza jest druga postać – tzw. dzika – rozwijająca się po 60 r. ż. Zarówno w postaci dzikiej jak genetycznej praktycznie u wszystkich pacjentów dochodzi do zajęcia serca. W postaci genetycznej jest zajęty jeszcze układ nerwowy.
Amyloidoza transtyretynowa przybiera maskę kardiomiopatii przerostowej…
Amyloidoza transtyretynowa, niezależnie od postaci przybiera maskę kardiomiopatii, ponieważ pogrubiały mięsień sercowy w badaniach obrazowych wygląda tak jak kardiomiopatia przerostowa. W związku z tym poszukujemy tej choroby u pacjentów mających przerost mięśnia sercowego. To wczesna faza. W późnej fazie choroby dochodzi do niewydolności serca.
Jak przebiega diagnostyka tej choroby?
W ostatnich latach nastąpił olbrzymi postęp w diagnostyce. Upowszechniła się metoda diagnostyki nieinwazyjnej – izotopowej. Kiedyś przypadkowo zauważono, że w izotopowym badaniu kości – scyntygrafii – u niektórych pacjentów izotop odkłada się w mięśniu sercowym zamiast w kościach. Udało się wyjaśnić, że jest to właśnie amyloidoza transtyretynowa. W ten sposób dostaliśmy starą metodę, czyli scyntygrafię kości, do zupełnie nowego zastosowania w kardiologii, czyli do diagnozowania amyloidozy transtyretynowej. Ta nieinwazyjna metoda diagnostyki jest dostępna na razie w wybranych ośrodkach referencyjnych.
Co powinno skłonić do postawienia podejrzenia tej choroby?
Musimy najpierw wysunąć podejrzenie – i tu jest problem, ponieważ amyloidoza transtyretynowa to choroba rzadka. W polskich realiach nawet ultrarzadka. Doświadczenie lekarzy z tą chorobą, w tym kardiologów, jest niewielkie. Największą szansę na rozpoznanie choroby mają jednak właśnie kardiolodzy, ponieważ amyloid najczęściej odkłada się w sercu, powodując jego uszkodzenie, w związku z czym pacjenci trafiają właśnie do kardiologa.
Są pewne charakterystyczne cechy kliniczne, które powinny skłonić do postawienia podejrzenia choroby. Określmy je jako „czerwone flagi” – red flags. W początkowej fazie, kiedy widzimy pacjenta, który w badaniu EKG i badaniu echokardiograficznym serca ma pewne nieprawidłowości, zauważenie takich „czerwonych flag” nie zawsze jest proste. Te wcześniejsze cechy kliniczne, zanim rozwinie się niewydolność serca, nie są łatwe do uchwycenia.
Co więc może sugerować, że to nie jest typowa kardiomiopatia przerostowa? Po pierwsze, pewna dysproporcja przerostu między EKG i echo. Typowy pacjent z kardiomiopatią przerostową ma cechy przerostu mięśnia lewej komory zarówno w badaniu EKG, jak w badaniu echokardiograficznym. Natomiast u pacjentów z amyloidozą często nie ma cech przerostu w prostym badaniu EKG, ale są cechy przerostu w echokardiografii. Przerost w badaniu echo w amyloidozie transtyretynowej też wygląda inaczej niż w typowej kardiomiopatii przerostowej: przerośnięty mięsień przegrody międzykomorowej jest charakterystycznie bardziej świecący. Na późniejszym etapie choroby pojawia się powiększenie obu przedsionków, co również nie jest charakterystyczne dla kardiomiopatii przerostowej. To właśnie są red flags w badaniach obrazowych kardiologicznych – EKG i echo serca.
Wielu pacjentów często latami szuka diagnozy u różnych lekarzy?
Amyloidoza transtyretynowa to choroba rzadka, jej świadomość wśród kardiologów jest mała, w dodatku trudno wysunąć podejrzenie na wcześniejszym etapie, więc jest rozpoznawana wciąż dosyć późno. Pacjenci często krążą od lekarza do lekarza. To wręcz odyseja diagnostyczna, typowa dla wielu chorób rzadkich. Pracujemy, żeby poprawić świadomość choroby i szerzyć o niej wiedzę, zwłaszcza wśród kardiologów.
Dlaczego tak ważne jest szybkie postawienie diagnozy? Jakie są rokowania w przypadku tych pacjentów?
Szybkie postawienie diagnozy ma duże znacznie, ponieważ mamy od niedawna metody skutecznego leczenia przyczynowego, które zapobiega odkładaniu się amyloidu. Zależy nam na tym, by amyloidozę rozpoznawać wcześnie, kiedy przybiera początkowo maskę rozwijającej się kardiomiopatii typu przerostowego, ale też z cechami patofizjologicznymi restrykcji, czyli upośledzenia rozkurczu. To bardzo ważne, żebyśmy mogli rozpocząć leczenie pacjenta, zanim dojdzie do dużego uszkodzenia serca, zaawansowanej niewydolności serca. Jeżeli rozpoznanie postawimy wcześniej, to rokowanie jest dużo lepsze.
Skoro kardiomiopatia w przebiegu amyloidozy transtyretynowej prowadzi do niewydolności serca, to czy jest leczona tak samo jak niewydolność serca? Jak sprawdzają się leki stosowane w terapii niewydolności serca?
Rzeczywiście, nieleczona kardiomiopatia w przebiegu amyloidozy transtyretynowej prowadzi do uszkodzenia serca i rozwoju objawów niewydolności typu rozkurczowego, czyli z zachowaną frakcją wyrzutową, przynajmniej w początkowym okresie. Jednak w jej terapii mamy pewien problem. Otóż w leczeniu niewydolności serca od lat są stosowane leki o udowodnionej skuteczności, ale one zupełnie się nie sprawdzają u pacjentów z amyloidozą.
Działają w tym przypadku dwa mechanizmy: ponieważ serce jest nacieczone amyloidem, jest upośledzony rozkurcz, a dodatkowo dochodzi do zajęcia przez amyloid również autonomicznego układu nerwowego, to pacjenci mają tendencję do hipotonii. Tak więc leki, które z natury rzeczy obniżają ciśnienie, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego czy beta-blokery są w amyloidozie przeciwwskazane, nie nadają się do leczenia objawowego. Jedyne skuteczne, możliwe do zastosowania leczenie objawowe, to leczenie diuretyczne, moczopędne, ale taka terapia nie leczy choroby, tylko zmniejsza objawy zastoinowe, czyli późne objawy niewydolności serca.
Jakie są dziś nowe możliwości leczenia amyloidozy transtyretynowej? Co mówią europejskie i polskie wytyczne?
Amyloidoza transtyretynowa to choroba monogenowa. Jest jeden prosty gen, a więc istnieje możliwość hamowania jego ekspresji. Ta choroba stała się ostatnio bardzo wdzięcznym tematem badań klinicznych nowych cząsteczek, które hamują ekspresję genu. Jest to jeszcze jednak odległa przyszłość.
Natomiast dziś mamy lek, który jest stabilizatorem transtyretyny. To leczenie jest skuteczne u wszystkich chorych z amyloidozą transtyretynową, zarówno z postacią genetycznie uwarunkowaną, jak z postacią dziką. Hamując i stabilizując transtyretynę, hamujemy jej rozpad do monomerów, z których powstaje amyloid. W ten sposób zapobiegamy tworzeniu się amyloidu, w związku czym przestaje się on odkładać w narządach, w mięśniu sercowym. Skuteczność tafamidisu, który jest stabilizatorem transtyretyny, została potwierdzona w bardzo dużym, wielośrodkowym, międzynarodowym badaniu klinicznym, którego wyniki zostały opublikowane w „New England Journal of Medicine” przed pięcioma laty. Na podstawie tego badania lek został zarejestrowany przez FDA w USA, a potem EMA w Europie. Obecnie jest to jedyna zarejestrowane przez regulatorów europejskich i amerykańskich terapia do leczenia kardiomiopatii w przebiegu amyloidozy transtyretynowej.
To leczenie weszło również do najnowszych wytycznych leczenia niewydolności serca – zarówno europejskich jak amerykańskich. Zostały one obecnie potwierdzone przez stanowisko ekspertów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Wytyczne europejskie sprzed dwóch lat dotyczące leczenia niewydolności serca jasno mówią, że jedyną skuteczną metodą leczenia niewydolności serca w przebiegu amyloidozy transtyretynowej są właśnie leki stabilizujące transtyretynę, czyli w tej chwili tafamidis.
Czy polscy pacjenci mają dostęp do leczenia przyczynowego?
Ten lek jest dostępny w większości krajów europejskich, w Polsce na razie nie. Staramy się, żeby był dostępny również w Polsce i czekamy na uruchomienie programu lekowego. Wydaje się, że na tym etapie wystarczy, żeby był to program lekowy przeznaczony dla wąskiej, wybranej grupy pacjentów, którzy w tej chwili wymagaliby leczenia; obecnie jest ich w Polsce około 70. Mimo że wiemy na podstawie badań naukowych przeprowadzanych w różnych krajach, że najprawdopodobniej występowanie tej choroby jest znacznie częstsze, niż ją obecnie rozpoznajemy, na razie w Polsce rocznie diagnoza jest stawiana u około 20 nowych chorych. Ich liczba znacząco nie zwiększy się w najbliższych latach.
Obecnie jest możliwość leczenia pacjentów w programie wczesnego dostępu, finansowanym przez producenta. To jednak sytuacja niestabilna, bo nie mamy zapewnionego dostępu dla tych chorych w dłuższej perspektywie. Stąd starania organizacji pacjentów oraz ekspertów zajmujących się tą jednostką chorobową o program lekowy.
W ilu ośrodkach w Polsce są leczeni pacjenci z tą chorobą?
Badania nad tą chorobą od 2018 r. są prowadzone na kierowanym przeze mnie Oddziale Kardiomiopatii Narodowego Instytutu Kardiologii oraz w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II. Mamy już więc pewne doświadczenie. Widzimy także, że poszerza się zainteresowanie w Polsce diagnostyką amyloidozy i przybywa ośrodków, które się nią interesują. W ostatnich latach dołączyły kolejne: w Gdańsku, Katowicach, Poznaniu, Łodzi, Wrocławiu i Szczecinie. Nabierają one doświadczenia, w związku z czym szansa dostępu pacjenta do skutecznej diagnostyki znacznie się poprawiła. Problemem jest to, żeby pacjenci mieli również dostęp do skutecznego leczenia.
Rozmawiała: Dorota Bardzińska