Katarzyna Pinkosz, Wprost: Jakie widzi Pan największe wyzywania, jeśli chodzi o leczenie szpiczaka?
Prof. Tomasz Wróbel: Można powiedzieć, że jesteśmy trochę ofiarami własnego sukcesu. Mamy możliwości nowoczesnego leczenia pacjentów w pierwszej linii, co jest bardzo dobre. Najnowsze metody leczenia z daratumumabem w pierwszej linii takie, jak schematy DaraVTd czy DaraRD, powodują, że wielu pacjentów uzyskuje długotrwałe remisje choroby. Nie jest to jednak równoznaczne z wyleczeniem, dlatego musimy liczyć się z tym, że pojawi się populacja pacjentów oporna na najbardziej skuteczne leki, takie jak daratumumab, lenalidomid, czy inhibitory proteasomów, jak bortezomib. Możliwości leczenia tych pacjentów w ramach obecnego programu lekowego są dosyć ograniczone. Jak sądzę, dzięki bardzo dobremu leczeniu pierwszej linii będzie mniej nawrotów choroby i będą one występowały później. Jeśli jednak pojawi się nawrót lub oporność na leczenie, to ci pacjenci będą dla nas stanowić większe wyzwanie niż do tej pory. Schematy, które mamy dziś, nie są w pełni adekwatne do leczenia pacjentów opornych na lenalidomid, w mniejszym stopniu na bortezomib czy na przeciwciało anty CD38 (daratumumab).
Są już pacjenci właśnie w takiej sytuacji: oporni na lenalidomid, bortezomib?
Tak, i będzie ich coraz więcej, gdy najnowocześniejsze terapie są stosowane w pierwszej linii. Oczywiście to bardzo dobrze, że mamy obecnie już w pierwszej linii dostępne bardzo efektywne schematy leczenia, bo dzięki temu mamy nadzieję na dalsze wydłużenie życia naszych chorych. Jednak ci, u których dojdzie do wznowy choroby, będą w większości oporni na te leki.
Co to właściwie znaczy: oporność na leczenie? Jeśli pacjent miał stosowany lenalidomid czy bortezomib w jakimś schemacie, to ten sam lek zastosowany w innym schemacie będzie nieskuteczny?
Będzie mało skuteczny. Dane pokazują, że dojdzie do progresji choroby czy wznowy w czasie trwania leczenia lenalidomidem czy w ciągu 60 dni od zakończenia leczenia – to takiego pacjenta musimy uznać za opornego na ten lek. Szansa na to, że lek będzie skuteczny w kolejnej linii leczenia jest niewielka. Lenalidomid stosujemy obecnie do progresji albo do nietolerancji – dlatego w obydwu wariantach zastosowanie tego leku w kolejnej linii jest mocno problematyczne. Tak więc dziś problemem numer 1 jest to, jak leczyć pacjentów opornych lub z nietolerancją na lenalidomid, a w mniejszym stopniu na bortezomib czy daratumumab.
Dla jakich pacjentów rozwiązaniem problemu byłaby terapia trójlekowa z izatuksymabem?
Izatuksymab w schemacie z pomalidomidem i deksametazonem jest dostępny w Polsce, ale tylko dla ograniczonej populacji chorych po dwóch uprzednich liniach leczenia, którzy mają cechy niewydolności nerek. Schemat ten jest skuteczny także u pacjentów z zachowaną funkcją nerek. Mamy też wyniki badań wskazujące na dobry efekt połączenia izatuksymabu z innymi lekami. Oczekiwanym wskazaniem refundacyjnym byłoby połączenie izatuksymabu z karfilzomibem i deksametazonem (ten schemat ma rejestrację europejską), podobnie jak daratumumabu z karfilzomibem i deksametazonem.
To naturalny następny krok leczenia pacjentów chorych na szpiczaka w nawrocie, u których lenalidomid już nie działa lub nie jest możliwy do zastosowania z powodu złej tolerancji. Gdyby dziś zadać sobie pytanie, co jest najbardziej pilne, to chyba należałoby wskazać na tego rodzaju schematy trójlekowe, jak izatuksymab z karfilzomibem i deksametazonem, daratumumab z karfilzomibem i deksametazonem czy rozszerzenie dostępu izatuksymabu z pomalidomidem i deksametazonem dla chorych z zachowaną funkcją nerek.
Na tym oczywiście lista oczekiwań się nie kończy, a to dlatego, że wiedza o chorobie i leczenie szpiczaka wciąż się zmienia. Schemat leczenia będący dziś standardem zostanie zastąpiony przez innowacyjne terapie w kolejnych latach. Przynosi to wymierne skutki w postaci wieloletniej kontroli choroby u wielu osób, które są przywracane do normalnego lub prawie normalnego życia. Szpiczak jest chorobą niejednorodną, wymagającą indywidualnego podejścia i szerokiego wachlarza terapii o różnym mechanizmie działania.
Jakim lekiem jest izatuksymab?
Jest to przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD38 obecnemu na komórkach szpiczakowych. W wielu badaniach klinicznych izatuksymab wykazał skuteczność w leczeniu pacjentów nawrotowych i opornych. Był testowany w różnych wariantach, m.in. w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, a także z karfilzomibem i deksametazonem, w których udowodniono jego skuteczność. Bardzo obiecujące wyniki uzyskano z zastosowaniem tego leku u chorych na szpiczaka wysokiego ryzyka. Toczą się także badania z tym lekiem w pierwszej linii terapii. Z pewnością dostęp do niego w Polsce jest jeszcze mocno ograniczony.
Pacjenci oporni i nawrotowi to trudni pacjenci?
Komórki szpiczakowe są już mocno zmienione, skoro uodporniły się na działanie leków? Gdy pacjent trafia z rozpoznaniem choroby, to ma określoną ilość komórek nowotworowych, które niszczymy pierwszą linią leczenia. Na dziś dane mówią, że nie jesteśmy w stanie wyleczyć szpiczaka. Po pewnym czasie – obecnie coraz dłuższym, bo często nawet po kilku latach – dochodzi jednak do wznowy choroby. Rozwija się ona z klonu opornego, czyli z tych komórek, które nie zginęły w czasie leczenia pierwszej linii. To są komórki, które przetrwały; można powiedzieć: „najgroźniejsi wojownicy”.
Zwykle w kolejnych liniach leczenia staramy się podać pacjentom leki o innym mechanizmie działania – po to, by komórki, które przetrwały pierwszą linię leczenia, mogły być zniszczone w kolejnej linii. To taka – można powiedzieć – gra: po każdej linii leczenia przeciwnik wraca nieco silniejszy, a my szukamy innych narzędzi, by go niszczyć.
Niekoniecznie są one silniejsze w kontekście intensyfikowania leczenia. Działamy na żywym organizmie człowieka, dlatego musimy zwracać uwagę także na toksyczność terapii, by leczenie było tolerowalne. Bardzo często na szpiczaka chorują starsi pacjenci, którzy mogą mieć też choroby współistniejące. Na przykład wspominany dziś izatuksymab może być stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek. To ważne, by lek był skuteczny, a jednocześnie dobrze tolerowany przez pacjenta.
Często gdy mówi się o trzeciej linii leczenia, myśli się o pacjentach mocno schorowanych, w złym stanie. Chorzy w trzeciej linii leczenia to już osoby mocno schorowane? Czy niekoniecznie?
Pacjent w trzeciej linii leczenia nie musi być pacjentem w złym stanie ogólnym, bo przebieg tej choroby może być bardzo różny, również stan biologiczny pacjentów bywa bardzo różny. Wiele zależy od ogólnego stanu zdrowia. Na pewno pacjenci w trzeciej linii to nie są pacjenci „straceni”. Często gdy słyszymy, że choroba jest nieuleczalna, to wydaje się, że już wszystko jest przegrane i pojawia się kwestia, czy warto poświęcać siły na leczenie choroby, która jest nieuleczalna. Słowo „nieuleczalna” w hematologii jest nieco mylne. To, że choroba jest nieuleczalna, nie oznacza, że nie możemy znacząco przedłużyć życia pacjenta i sprawić, że może on dobrze funkcjonować. W chorobach hematologicznych remisje są możliwe do osiągnięcia i mogą trwać przez znaczący czas, nawet liczony w latach.
W trzeciej linii leczenia, w dobrym stanie ogólnym, przy dobrych lekach ta choroba jest możliwa do kontrolowania. Nawet przez wiele lat; dlatego tak zależy nam na skutecznych schematach leczenia. Jednak w żadnej innej chorobie hematologicznej w ostatnich latach nie pojawiło się aż tak wiele nowych leków jak w przypadku szpiczaka…
Hematologia jest fascynująca właśnie dlatego, że ciągle pojawiają się nowe koncepcje leczenia, a tym samym leki o nowych, niespotykanych mechanizmach działaniach.
W przewlekłej białaczce limfocytowej, w ostrej białaczce szpikowej, w chłoniakach pojawiło się w ostatnim czasie wiele nowych terapii, bardzo innowacyjnych, ale też bardzo skutecznie działających w sytuacjach trudnych czy wręcz beznadziejnych. Znaczny odsetek pacjentów można dzięki nim jeśli nie wyleczyć, to doprowadzić do całkowitej lub częściowej remisji choroby i znaczącego wydłużenia życia w dobrym komforcie. Widać duży postęp w wielu chorobach hematologicznych, jednak muszę powiedzieć, że w szpiczaku jest on chyba najbardziej spektakularny.