W ostatnich latach rośnie liczba zachorowań na nowotwory przewodu pokarmowego, np. przełyku, żołądka i jelita grubego. Dlaczego tak się dzieje? To wina tego, co jemy?
Zachorowania na wszystkie nowotwory rosną, a przyczyn jest wiele, np. starzejące się społeczeństwo i kancerogeny w środowisku, w którym żyjemy. Jemy zbyt wiele wysoko przetworzonej żywności zawierającej m.in. nasycone kwasy tłuszczowe i konserwanty. Innymi czynnikami ryzyka są otyłość (zwłaszcza typu brzusznego), cukrzyca, zespół metaboliczny, hipercholesterolemia. Wielu pacjentów jest zdziwionych tym, że czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych są również czynnikami ryzyka nowotworów. Podobnie jak koledzy kardiolodzy i diabetolodzy namawiam pacjentów do aktywności fizycznej, zachowania należnej masy ciała i zdrowego odżywiania się.
Czy te nowotwory można szybko wykryć?
Po to żeby zmniejszyć śmiertelność z powodu nowotworów układu pokarmowego, najważniejsza jest profilaktyka pierwotna, czyli eliminacja czynników ryzyka, oraz tzw. prewencja wtórna, czyli wczesne rozpoznanie i badania profilaktyczne. W przypadku nowotworów przewodu pokarmowego badania przesiewowe dotyczą właściwie tylko raka jelita grubego – w Polsce działa bardzo dobrze skonstruowany program badań przesiewowych opartych na kolonoskopii. Większość raków jelita grubego rozpoczyna się od pojawienia się polipa gruczołowego: jeśli uda się go zauważyć w trakcie kolonoskopii, to od razu można go usunąć, zanim jeszcze stanie się rakiem. Kolonoskopię powinien wykonać każdy po ukończeniu 50. roku życia.
Drugą grupą, dla której mamy skrining, są osoby z marskością wątroby: regularne wykonywanie badań obrazowych w tej grupie pozwala na wcześniejsze wykrycie raka wątrobowokomórkowego. Niestety, w przypadku raka przełyku, raka żołądka ani raka trzustki nie mamy skutecznych badań przesiewowych.
Wczesne wykrycie to szansa na operację chirurgiczną i wyleczenie. A jeśli nowotwór jest wykrywany w stadium zaawansowanym?
Najważniejsze, żeby pacjent znalazł się pod opieką wielodyscyplinarnego zespołu, złożonego z chirurga, radioterapeuty i onkologa, patomorfologa, radiologa i innych specjalistów. W mniej zaawansowanych stadiach można myśleć o leczeniu radykalnym – prowadzącym do definitywnego wyleczenia, choć nie zawsze jest to leczenie chirurgiczne (możliwa jest np. radioterapia). Nie zawsze też leczenie radykalne zaczyna się od resekcji.
W niektórych przypadkach leczenie raka żołądka powinno się rozpoczynać od chemioterapii, a dopiero później stosuje się operację chirurgiczną; z kolei w przypadku raka odbytnicy najpierw powinno się stosować radioterapię, a dopiero później leczenie chirurgiczne. Dlatego tak ważny jest wielodyscyplinarny zespół kwalifikujący do leczenia.
W jakim kierunku dziś rozwija się leczenie nowotworów układu pokarmowego w zaawansowanym stadium?
Gdy nowotwór wystarczająco urośnie, robi mu się „za ciasno” w pierwotnym miejscu, ma już zbyt mały dostęp do niezbędnych mu składników odżywczych i tlenu. Zaczyna się wtedy szerzyć na sąsiednie, a następnie odległe rejony: wypuszcza do krwiobiegu tzw. krążące komórki nowotworowe, które szukają miejsca, w którym mogą się zagnieździć – tak dochodzi do przerzutów. Czwarte stadium nowotworu oznacza przerzuty odległe. Najczęściej w leczeniu opieramy się wówczas na farmakoterapii. Jeszcze 10 lat temu, przed erą immunoterapii, wyleczenia ze stadium przerzutowego dotyczyły ułamka procentu chorych. Obecnie dzięki nowym metodom leczenia te szanse są większe.
Coraz częściej chemioterapia jest zastępowana innymi metodami leczenia. Czy głównie immunoterapią?
Właściwie do końca XX wieku podstawą była chemioterapia – stosowanie leków, które powodowały obumieranie szybko mnożących się komórek nowotworowych. Tkanki zdrowe również na tym cierpiały, jednak w dużo mniejszym stopniu niż komórki nowotworowe.
Na przełomie wieków nastąpiło kilka przełomów, które pozwoliły zmienić podejście do leczenia. Udało się poznać chemiczne i molekularne podłoże wielu chorób oraz zacząć projektować leki, które celują w słabe punkty komórki nowotworowej. Jednym z kluczowych aspektów karcynogenezy (procesu prowadzącego do powstania nowotworu ze zdrowej tkanki) jest nabycie przez nowotwór umiejętności „ucieczki” spod kontroli układu odpornościowego.
Codziennie w naszym organizmie powstaje nawet kilka zalążków choroby nowotworowej, są one jednak od razu niszczone dzięki sprawności naszego układu immunologicznego. Zdarza się jednak, że nowotwór wytwarza w sobie taką biologiczną zmianę, która pozwala mu „się ukryć” przed układem odpornościowym albo go unieczynnić.
W ostatnich latach pojawiły się nowe leki immunologiczne, które pozwalają układowi odpornościowemu na nowo „zobaczyć” nowotwór i skutecznie go zwalczać. To inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego. W 2010 roku zarejestrowano pierwszy z nich – ipilimumab. Te leki zrewolucjonizowały onkologię. W niektórych nowotworach odpowiedź na immunoterapię jest spektakularna. Przed erą immunoterapii pięć lat z zaawansowanym czerniakiem przeżywało 5 proc. pacjentów. Obecnie najskuteczniejsze kombinacje immunoterapii powodują, że pięć lat przeżywa 50 proc. pacjentów.
W przypadku nowotworów układu pokarmowego też immunoterapia okazała się takim przełomem?
Może nie jest to aż taka rewolucja jak w czerniaku, jednak to ogromny przełom. Leki z grupy inhibitorów punktu kontrolnego albo same, albo w skojarzeniu z innymi lekami okazały się wyraźnie skuteczniejsze niż leki, które były stosowane w tych nowotworach wcześniej.
Niektóre raki są wrażliwsze na immunoterapię, ponieważ użyły właśnie tego „triku” molekularnego, pod jaki mamy już skonstruowany lek; inne nie są tak podatne na immunoterapię, ponieważ używają takiego „triku” do ukrycia się przed układem odpornościowym, na który leków jeszcze nie mamy. Dlatego pojawiła się koncepcja czynnika predykcyjnego – zanim zaczniemy pacjenta leczyć, powinniśmy sprawdzić, czy ma taką zmianę biochemiczną lub molekularną, która powoduje, że rak jest podatny na działanie leku. Dla immunoterapii takimi czynnikami predykcyjnymi są np. PD-L1, niestabilność mikrosatelitarna oraz wysokie obciążenie mutacjami TMB (tumor mutation burden).
W przypadku niektórych nowotworów, m.in. w czerniaka lub raka nerki, jeszcze bardziej efektywna od immunoterapii okazała się tzw. podwójna immunoterapia. Czy w przypadku nowotworów układu pokarmowego też się sprawdza?
Podwójna immunoterapia to zastosowanie dwóch różnych leków immunoterapeutycznych. Różne nowotwory mają odmienne spektrum zaburzeń, które umożliwiają im ukrycie się przed układem immunologicznym lub jego unieczynnienie. Immunoterapię można dobrać w zależności od tego, jakie zaburzenie ma nowotwór.
Są nowotwory, w których warto łączyć różne klasy leków immunoterapeutycznych o różnym mechanizmie działania. Przykładem jest rak jelita grubego z obecnością niestabilności mikrosatelitarnej – zastosowanie podwójnej immunoterapii: ipilimumabu z niwolumabem, daje wyniki, które wcześniej nie były spotykane.
To dwa leki o różnym mechanizmie działania - odblokowują układ odpornościowy na różne dwa sposoby?
Działają w różnych miejscach. Ipilimumab jest lekiem, który poprawia produkcję limfocytów T nastawionych na niszczenie guza nowotworowego. Niwolumab pozwala limfocytom T efektywnie niszczyć komórki nowotworowe.
W przypadku jakich nowotworów układu pokarmowego mogłaby się sprawdzić podwójna immunoterapia?
Najwięcej danych mamy w przypadku raka jelita grubego z niestabilnością mikrosatelitarną. Są też pewne dane dotyczące nowotworów górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wciąż trwają.
Problem jednak w tym, że konieczny jest dobry dostęp do nowoczesnej diagnostyki. Wciąż wielu pacjentów w Polsce nie ma wykonywanych badań molekularnych. Drugim problemem jest jakość diagnostyki molekularnej. Wciąż nie zawsze diagnostyka jest wykonywana optymalnie, tymczasem jest ona kluczowa – ponieważ tylko chorzy z określonymi zaburzeniami osiągną korzyści z leczenia. Na braku dobrej diagnostyki cierpi pacjent, ale również system ochrony zdrowia, gdy leki są wydawane nieoptymalnie.
Na jakie zmiany systemowe, również w programach lekowych, czekają dziś onkolodzy?
Na pewno czekamy na mechanizmy, które upowszechnią działanie interdyscyplinarnych zespołów zajmujących się leczeniem. Niezbędne jest też rzetelne raportowanie wyników leczenia oraz powiązanie wyceny świadczeń z ich efektywnością, tak by ośrodki, które mają lepsze wyniki leczenia, były promowane finansowo. Druga sprawa to wprowadzenie mechanizmów, które prawidłowo oceniają jakość diagnostyki molekularnej. Trzecia: zmiany w polityce refundacyjnej. Bardzo byśmy chcieli, żeby proces refundacyjny nowych terapii był skrócony, żeby czas między rejestracją nowego leku a jego udostępnieniem w Polsce był jak najkrótszy.
Trudno wytłumaczyć pacjentowi, że leki są dostępne w przypadku jednego nowotworu, a innego nie? Tak jest np. wypadku podwójnej immunoterapii, która jest dostępna w przypadku czerniaka, a np. w przypadku raku jelita grubego nie.
Tak niestety jest. Pacjenci pytają o leki, gdyż przeczytali, że można by je u nich zastosować. Mówimy, że nie ma refundacji, a pacjenci się dziwią, bo przecież leki są dostępne, tylko że w przypadku innego nowotworu.
Dr Paweł Potocki – specjalista onkologii klinicznej. Pracuje w Katedrze i Klinice Onkologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego.
