Te przełomowe badania zostały osiągnięte poprzez połączenie analizy sekwencji RNA próbek wątroby pacjentów z transgenicznymi badaniami na myszach. Zespół zidentyfikował dwa obiecujące potencjalne cele molekularne w rozwoju leków ALD – cGAS i Cx32. Głównym autorem badania jest Jay Luther, gastroenterolog i dyrektor Mass General Alcohol Liver Center. Starszym autorem jest dr n. Med. Suraj J. Patel, pracownik naukowy na wydziale medycznym.
„Teraz, gdy znamy kluczowych graczy na tej ścieżce, w końcu mamy cele leków na rozwój leczenia”, mówi Luther. „Do tej pory nie mieliśmy żadnych udanych terapii. Tymczasem liczba pacjentów wzrosła”.
Naukowcy już wiedzieli, że śmierć komórek wątroby (hepatocytów) w ALD jest spowodowana czynnikiem regulacyjnym IFN (IRF3). Proces ten napędza również silną wtórną reakcję zapalną, która wpływa na pobliskie komórki i może ostatecznie doprowadzić do niewydolności wątroby.
Naukowcy zastanawiają się jednak, w jaki sposób alkohol aktywuje IRF3 i które szlaki wzmacniają sygnały zapalne, które powodują rozprzestrzenianie się choroby w wątrobie. W wyniku tego procesu ALD atakuje wątrobę w pewnym momencie, niezależnie od tego, czy pacjent nadal pije alkohol.
Jak alkohol niszczy wątrobę?
„Do tej pory mieliśmy niewiele wskazówek na temat tego, dlaczego choroba wątroby związana z alkoholem postępuje w ten sposób, ale te badania wypełniają kluczowe elementy układanki” – mówi Patel.
W swoich badaniach zespół przeanalizował komórki wątroby od pacjentów o szerokim zakresie nasilenia choroby, stosując sekwencjonowanie RNA. Ich analiza wykazała, że poziom ekspresji cGAS był związany ze stopniem choroby.
W badaniu myszy karmionych alkoholem stwierdzono, że zwierzęta te miały również wyższą ekspresję szlaku cGAS-IrF3 w komórkach wątroby. Tymczasem myszy, które zostały genetycznie zaprojektowane tak, aby miały niższe poziomy cGAS i IRF3, były mniej podatne na ALD.
Zespół prowadzony przez Mass General ustalił, że czujnik cytoplazmatyczny „cykliczna syntaza guanozyny monofosforanu adenozyny” (AMP) (cGAS) napędza aktywację IRF3 w obu komórkach wątroby bezpośrednio uszkodzonych przez alkohol, a także w komórkach sąsiednich. Wskazali także koneksynę 32 (Cx32) jako potencjalny nowy cel leku, ponieważ jest to kluczowy regulator aktywacji IRF3 sterowanej cGAS.