Chociaż wiele negatywnych następstw zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności można złagodzić za pomocą terapii antyretrowirusowej (ARV), jednym z obszarów, w którym medycyna nie poczyniła tak dużych postępów, jest zmniejszenie funkcji poznawczych. Połowa pacjentów z HIV ma zaburzenia neurokognitywne związane z HIV, które mogą objawiać się na różne sposoby, od zapominania i dezorientacji po zmiany zachowania i niesprawność ruchową.
Wykorzystanie nowego modelu badawczego
Aby lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń neurokognitywnych, badacze z Penn's School of Dental Medicine i Perelman School of Medicine oraz z Dziecięcego Szpitala Filadelfijskiego (CHOP) połączyli siły w celu stworzenia modelu laboratoryjnego z wykorzystaniem trzech rodzajów komórek mózgowych.
– Modele, które zwykle stosujemy w dziedzinie HIV, mają wiele słabych stron – mówi Jordan-Sciutto, jeden z autorów. – Moc tego systemu polega na tym, że możemy spojrzeć na interakcje między różnymi typami komórek ludzkich w sposób, który jest bardziej odpowiedni dla pacjentów niż w przypadku innych modeli. Oprócz badania nad HIV członkowie zespołu planują użyć tego samego modelu, aby rzucić światło na mechanizmy neurologiczne leżące u podstaw innych schorzeń, takich jak schizofrenia, choroba Alzheimera, a nawet starzenie się. Chęć stworzenia modelu nie wynikała z badań nad HIV, ale z pracy, którą Ryan wykonywał w laboratorium Andersona nad schizofrenią.
– Przyglądaliśmy się roli mikrogleju, rezydentnych komórek odpornościowych ośrodkowego układu nerwowego – mówi Ryan, pierwszy autor pracy. – Chcieliśmy sprawdzić, czy możemy zobaczyć zmiany mechanistyczne zachodzące w mikrogleju w schizofrenii.
Badacze wykorzystali indukowane przez człowieka pluripotencjalne komórki macierzyste – dojrzałe komórki, które są przeprogramowywane tak, aby przypominały embrionalne komórki macierzyste – które można przekształcić w różne typy komórek.
Czytaj też:
Ten człowiek został wyleczony z HIV. Już 2 lata nie wykazuje obecności wirusa
Inne choroby, inna specyfika?
Jednak schizofrenia jest skomplikowaną chorobą z wieloma czynnikami genetycznymi i środowiskowymi oraz szerokim spektrum objawów. Zamiast patrzeć na coś złożonego, starali się zastosować swój nowy system w chorobie, która podobnie powoduje uszkodzenie neurologiczne, ale robi to w bardziej dramatyczny sposób, w który zaangażowane są również mikrogleje: zakażenie HIV/AIDS. Wspólnie naukowcy zidentyfikowali trzy typy komórek, które były najbardziej interesujące: neurony, astrocyty i mikroglej.
Neurony nie zostają bezpośrednio zarażone wirusem HIV, ale zostają uszkodzone podczas infekcji. Astrocyty wchodzą w interakcje z neuronami, powodując uszkodzenia poprzez wysyłanie czynników prozapalnych do przestrzeni między komórkami, zwanych synapsami. Mikrogleje, które są odpowiedzialne za utrzymanie zdrowego środowiska w przypadku braku choroby, rozwijają się i przyczyniają do stanu zapalnego podczas infekcji HIV. Zespół wykorzystał ten model do zbadania, w jaki sposób infekcja HIV i terapia antyretrowirusowa wpływają na komórki, zarówno pojedynczo, jak i łącznie.
– Wiele osób stosuje PrEP [profilaktykę przedekspozycyjną], jeśli znajdują się w sytuacji, w której ryzyko zarażenia wirusem HIV jest podwyższone – mówi Ryan. – Chcemy zrozumieć wpływ HIV na funkcje poznawcze i sprawdzić, czy same te leki wpływają na zdrowie mózgu zdrowych osób.
Naukowcy przyjrzeli się ekspresji RNA, aby dowiedzieć się, jakie białka i szlaki sygnałowe aktywują się w każdym przypadku. Podczas infekcji zobaczyli ścieżki zapalne, które były związane z HIV we wcześniejszych badaniach. Kiedy wprowadzono lek przeciwretrowirusowy EFZ, aktywność większości tych szlaków uległa zmniejszeniu. Niektóre szlaki związane ze stanem zapalnym i uszkodzeniem pozostały bez zmian pomimo wprowadzenia EFZ. Leczenie EFZ trójkultur obejmujących mikrogleje zakażone HIV zmniejsza stan zapalny o około 70%. Co ciekawe, sama EFZ również wywołała stan zapalny, choć w mniejszym stopniu niż infekcja.
– Wydaje się, że to połączenie infekcji i ARV tworzy własną unikalną reakcję, która różni się od sumy poszczególnych części – mówi Ryan. – Wiedza, które szlaki są nadal aktywne dzięki ARV, może pomóc nam odpowiednio ukierunkować dodatkowe terapie.
Czytaj też:
Badanie: kombinacja leków na HIV nieskuteczna w ciężkich przypadkach COVID-19